英飛凡聯合利普卓治療對照標準化療可降低晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者疾病進展或死亡風險45%

英飛凡單藥治療對照標準化療可降低晚期或復發(fā)性子宮內膜癌疾病進展或死亡風險29%
首個在晚期或復發(fā)性子宮內膜癌中證明免疫療法聯合PARP抑制劑臨床療效的III期臨床研究

上海2023年10月23日 /美通社/ -- DUO-E III期臨床研究取得積極結果，其主要分析結果顯示：在新確診的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的整個研究人群中，與標準化療相比，英飛凡（通用名：度伐利尤單抗）加鉑類化療治療后，使用度伐利尤單抗單藥維持治療或度伐利尤單抗聯合利普卓（通用名：奧拉帕利）維持治療的無進展生存期（PFS）均有統計學差異和臨床獲益。

該研究結果在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤學會（ESMO）大會的論文報告會上公布（報告#LBA41），同步在線發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》上。

在整個研究人群中，結果顯示：對照標準化療組，度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗聯合奧拉帕利維持治療（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組）和度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗單藥維持治療（度伐利尤單抗治療組）可將疾病進展或死亡風險分別降低45%（HR 0.55; 95% CI 0.43-0.69; p<0.0001）和29%（HR 0.71; 95% CI 0.57-0.89; p=0.003）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位生存期為15.1個月，對照組為9.6個月。

錯配修復（MMR）狀態(tài)是子宮內膜癌的一個重要生物標志物，因此在DUO-E研究中按MMR狀態(tài)進行了預設的探索性亞組分析。錯配修復功能正常（pMMR）患者的分析結果顯示：與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進展或死亡風險分別降低了43%（HR 0.57；95% CI 0.44-0.73）和23%（HR 0.77；95% CI 0.60-0.97）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為15個月，對照組為9.7個月。

對錯配修復功能缺陷（dMMR）患者的分析結果顯示：與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進展或死亡風險都有類似降低，分別降低了59%（HR 0.41；95% CI 0.21-0.75）和58%（HR 0.42；95% CI 0.22-0.80）。

中期總生存期（OS）數據顯示：在總體人群中，兩種治療方案都呈現出良好的趨勢。

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心婦科腫瘤學和生殖醫(yī)學教授、本研究的主要研究者Shannon N. Westin教授表示：“這個結果首次顯示免疫療法與PARP抑制劑相結合為患者帶來顯著臨床改善的潛力，DUO-E研究的數據可能會為腫瘤學家提供開創(chuàng)性的途徑來提高子宮內膜癌患者的治療效果。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith表示：“大多數晚期子宮內膜癌患者的治療選擇有限，尤其是那些錯配修復功能正常的患者，這個情況多年來一直沒有改變。我們很高興DUO-E研究數據顯示當度伐利尤單抗和奧拉帕利聯用或單用度伐利尤單抗時有臨床意義的疾病改善。我們期待著與全球監(jiān)管機構討論這些數據，并盡快將這些重要的創(chuàng)新治療方法帶給患者?！?/span>

PD-L1是度伐利尤單抗在其他適應癥中的已知生物標志物。基于PD-L1狀態(tài)的預設分析顯示：在PD-L1陽性人群中，與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進展或死亡風險分別降低了58%（HR 0.42；95% CI 0.31-0.57）和37%（HR 0.63；95% CI 0.48-0.83）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為20.8個月，對照組為9.5個月。

在PD-L1陰性人群中，與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進展或死亡風險分別降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.55-1.16）和11%（HR 0.89；95% CI 0.59-1.34）。

兩種治療方案（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組）的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀察到的以及已知的單種藥物特征基本一致^[1],[2]。

在整個研究期間，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組報告的最常見不良事件（影響20%或更多患者）為貧血（62%）、惡心（55%）、疲勞和虛弱（54%）、脫發(fā)（51%）、中性粒細胞減少（42%）、便秘（33%）、血栓性全血細胞減少（30%）、腹瀉（28%）、嘔吐（26%）、周圍神經病變（25%）、周圍感覺神經病變（25%）、關節(jié)痛（24%）、食欲下降（23%）、白細胞減少（20%）和尿路感染（20%）。

在整個研究過程中，度伐利尤單抗治療組最常見的不良反應是脫發(fā)（50%）、貧血（48%）、疲勞和虛弱（43%）、惡心（41%）、中性粒細胞減少（36%）、腹瀉（31%）、關節(jié)痛（30%）、血栓性全血細胞減少（28%）、便秘（27%）、周圍神經病變（26%）、周圍感覺神經病變（26%）和嘔吐（21%）。

關于子宮內膜癌

子宮內膜癌癥是一種高度異質性疾病，起源于子宮內膜組織，最常見于絕經女性，平均確診年齡超過60歲^[3-5]。子宮內膜癌是全球第六大常見女性腫瘤。預計到2040年子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率將分別增加約46%和62%（分別從2020年的417,400例發(fā)病和97,400例死亡增加到2040年的608,130例發(fā)病和157,813例死亡）^[6],[7]。

大多數子宮內膜癌患者在確診時處于疾病的早期階段，病灶尚局限于子宮?；颊咄ǔ＝邮苁中g和/或放射治療，5年生存率很高（約95%）。晚期（III-IV期）患者的預后通常較差，5年生存率約為20-30%。傳統上，晚期子宮內膜癌的標準治療方法僅依靠化療^{[5],[8],[9],[10],[11],[12]}。針對改善晚期或復發(fā)子宮內膜癌長期療效的新型治療方案和策略尚有較高需求未能得到滿足^[10],[13]。

關于DUO-E研究

DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一項三臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究，旨在評估新診斷的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者中與單用鉑類化療相比，一線使用度伐利尤單抗加鉑類化療（卡鉑和紫杉醇）治療后度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗加奧拉帕利作為維持治療的有效性。

DUO-E研究中，699名新診斷或復發(fā)的III或IV期上皮性子宮內膜癌患者被隨機分組，接受標準鉑類基礎化療外給與度伐利尤單抗（1120mg）或安慰劑，每三周一次。在4-6個周期化療后，患者（病情未進展）每四周接受一次度伐利尤單抗（1500mg）或安慰劑作為維持治療，同時給與300mg奧拉帕利（300mg BID，2x150mg片劑，每日兩次）或安慰劑，直至病情進展。

研究的雙重主要終點是與標準療法比較各治療組的無進展生存期（PFS）。核心次要終點包括總生存期（OS）、安全性和耐受性。分層因素包括DNA錯配修復狀態(tài)、復發(fā)狀態(tài)和地理位置。錯配修復功能缺陷（dMMR）表明無法修復DNA復制錯誤，導致癌癥風險增加，而錯配修復功能正常（pMMR）則表明DNA修復途徑完好，錯配修復途徑處于激活并行駛功能狀態(tài)^[14],[15]。該研究由阿斯利康公司獨立贊助，在美國、歐洲、南美和亞洲等22個國家的253個研究地點開展。

有關該研究的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于度伐利尤單抗

英非凡（度伐利尤單抗）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻止PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對免疫反應的抑制。

基于PACIFIC III期研究，度伐利尤單抗是唯一獲得批準用于 III 期不可切除的非小細胞肺癌患者的免疫療法和全球標準治療，這些患者在化放療后無疾病進展?；?/span>CASPIAN III期研究，度伐利尤單抗在美國、歐盟、日本、中國和世界上許多其他國家也被批準用于治療廣泛期小細胞肺癌 (SCLC)。此外，基于POSEIDON III期研究，度伐利尤單抗與短期療程的曲美木單抗（Imjudo）和化療聯合在美國、歐盟和日本獲批用于治療轉移性非小細胞肺癌。

除肺癌適應癥外，基于TOPAZ-1和HIMALAYA III期研究，在美國、歐盟、日本和其他一些國家獲得批準，度伐利尤單抗與化療藥物（吉西他濱加順鉑）聯合用于治療局部晚期或轉移性膽道癌患，與曲美木單抗聯合用于治療不可切除的肝細胞癌。在少數國家，度伐利尤單抗還獲準用于先前接受過治療的晚期膀胱癌患者。

自2017年5月首次獲批以來，已有20多萬名患者接受過度伐利尤單抗治療。

作為研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗正在進行單藥以及與其他抗癌治療聯合治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、多種胃腸道癌和其他實體瘤患者的試驗。

關于奧拉帕利

奧拉帕利是首個PARP抑制劑類藥物，也是首個靶向藥物用于阻斷有同源重組相關（HRR）基因缺陷細胞/腫瘤的DNA損傷應答（DDR），如BRCA1和/或BRCA2基因突變，或由其他藥物（如新型激素類藥物[NHAs]）誘導缺陷的細胞/腫瘤。

奧拉帕利對PARP酶的抑制，導致與DNA單鏈斷裂結合的PARP被捕獲，復制叉停滯而后崩塌，繼而DNA雙鏈斷裂，造成癌癥細胞死亡。

奧拉帕利目前已在多個國家獲批多個瘤種的適應癥，包括對鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及單藥與聯合貝伐珠單抗分別用于 BRCA 突變 (BRCAm) 和同源重組修復缺陷 (HRD)陽性晚期卵巢癌的一線維持治療； 用于胚系 BRCA 突變 (gBRCAm)、HER2 陰性轉移性乳腺癌（在歐盟和日本，這包括局部晚期乳腺癌）；用于gBRCAm，HER2 陰性高危早期乳腺癌（在日本，包括所有 BRCAm HER2 陰性高危早期乳腺癌）；用于 gBRCAm 轉移性胰腺癌； 與阿比特龍聯合治療無化療指征的轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)（歐盟），及單藥治療既往 NHA 治療進展的HRR 基因突變的 mCRPC患者（歐盟和日本僅 BRCAm）。在中國，奧拉帕利被批準用于治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌維持治療， BRCA 突變的初診晚期卵巢癌的維持治療，聯合貝伐珠單抗作為初診HRD 陽性晚期卵巢癌的維持治療，以及BRCA 突變的 mCRPC治療。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯合開發(fā)和商業(yè)化，既可作為單一療法，也可與其他潛在藥物聯合使用。兩家公司正在獨立開發(fā)奧拉帕利，并將其與各自的PD-L1和PD-1藥物度伐利尤單抗和可瑞達（帕博利珠單抗）聯用并進行商業(yè)化。奧拉帕利已用于全球 75,000 多名患者，針對該藥的臨床開發(fā)計劃廣泛，阿斯利康和默沙東正共同努力評估奧拉帕利單用和作為聯合療法在多個癌癥類型中是如何影響多種PARP依賴性腫瘤的。奧拉帕利是阿斯利康業(yè)界領先的針對癌細胞DDR機制的潛在新藥組合的基礎。

關于阿斯利康在腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發(fā)現、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經建立了行業(yè)領先的多元化的產品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

參考文獻