阿斯利康與默沙東在美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）上展示了 PROpel III 期研究關(guān)鍵次要總生存期終點的最終結(jié)果

結(jié)果顯示，利普卓（奧拉帕利）聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥相比，中位總生存期的絕對差異增加了7.4個月 

上海2023年2月20日 /美通社/ -- PROpel III 期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的最終預設總生存期 (OS) 分析結(jié)果顯示阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)的奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍顯示的中位OS為 42.1 個月，而阿比特龍聯(lián)合安慰劑組為 34.7 個月。顯示聯(lián)合治療對比標準治療取得7.4個月的中位OS絕對差異（ 成熟度47.9%， HR 0.81；95% CI 0.67-1.00；p=0.0544）。

雖然中位OS未達到統(tǒng)計學差異，但這一臨床活動建立在對照組為患者接受當前的標準治療阿比特龍之上。研究結(jié)果將于今天在 2023 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 泌尿生殖系統(tǒng) (GU) 癌癥研討會 (#LBA16) 上以口頭報告的形式公布。

在ASCO GU 2022上報道的研究主要終點結(jié)果顯示，PROpel 研究達到了主要終點影像學無進展生存 (rPFS) ，并已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學證據(jù)雜志》。結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥治療相比，影像學進展或死亡的風險顯著降低了 34%（HR 0.66；95% CI 0.54-0.81；p< 0.0001）。

曼徹斯特克里斯蒂/索爾福德皇家醫(yī)院和曼徹斯特大學泌尿外科醫(yī)生兼泌尿腫瘤學教授、PROpel 研究高級研究員 Noel Clarke 表示："從去年在 ASCO GU 上展示的主要影像學無進展生存期分析到今天展示的更新后總生存期數(shù)據(jù)，進一步顯示了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在整個研究人群和各亞組的治療潛力。PROpel 研究結(jié)果對患者和腫瘤學界都非常重要，為這種聯(lián)合治療方案提供了支持依據(jù)，可作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌潛在且急需的新治療選擇。"

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負責人Susan Galbraith表示："奧拉帕利的PARP靶點和雄激素受體對于前列腺癌中DNA修復都很重要。PROpel總體研究人群結(jié)果表明，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合治療可以發(fā)揮雄激素受體在DNA修復中對PARP的依賴性，提供比阿比特龍單藥更大的抗癌活性。值得注意的是，基于整體數(shù)據(jù)，在這種情況下聯(lián)合治療能為廣大患者帶來治療收益，而近期該適應癥在歐盟獲批則進一步強調(diào)了這一點。"

默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學官Eliav Barr博士表示："前列腺癌是男性患者中第二大最常診斷的癌癥，預計未來20年內(nèi)死亡率將幾乎翻倍。由于這些患者治療選擇有限，我們迫切需要能夠延遲疾病進展的治療方案。我們?yōu)榕c阿斯利康的合作感到自豪，因為我們共同致力于推進有待審批通過的監(jiān)管審查，并為前列腺癌群體帶來一種新的治療選擇。"

各亞組關(guān)鍵次要總生存期終點的結(jié)果摘要

奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀察到的結(jié)果以及單藥治療的已知特征一致。 在這次更新分析時，沒有發(fā)現(xiàn)新的長期安全問題。

奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍最常見的不良事件 (AEs)（大于或等于 20% 的患者）是貧血 (49.7%)、疲勞 (38.7%)、惡心 (30.7%)、背痛 (21.6%) 和腹瀉 (20.6%)。 在數(shù)據(jù)截止時，約83%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療并出現(xiàn)不良事件的患者中仍在接受治療。

2022年12月，歐盟委員會批準奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于治療臨床上未接受過化療的mCRPC成人男性患者，目前正在接受其他國家法規(guī)評審。

注釋

前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，也是全球男性癌癥死亡第五大原因，2020 年發(fā)病人數(shù) 140 萬，死亡人數(shù)375,000^[1],[2],[3]。在美國，2022年估計有 268,490 例新發(fā)患者和  34,500人死亡^[4],[5]。mCRPC患者的總生存期在臨床研究中約為三年，在真實世界中甚至更短。大約一半的 mCRPC 患者可能只接受過一線有效治療，后續(xù)治療效果會越來越差^[7]-[12]。

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

轉(zhuǎn)移性前列腺癌與顯著的死亡率相關(guān)^[14] 。前列腺癌的發(fā)展通常由稱為雄激素的男性性激素驅(qū)動，包括睪丸激素^[15]。

在 mCRPC 患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會進展并擴散到身體其他部位^[16]。大約 10-20% 的晚期前列腺癌患者會在五年內(nèi)進展為去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC)，其中至少 84% 的男性在確診 CRPC 時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移^[16]。在診斷為CRPC時沒有轉(zhuǎn)移的患者中，33% 可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移^[16]。

盡管過去十多年 mCRPC 治療因為使用紫杉烷和新型內(nèi)分泌類藥物（NHA）取得了進展，但該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足^[16]-[19]。

關(guān)于PROpel研究

PROpel 研究是一項隨機、雙盲、多中心的 III 期臨床研究，在之前未接受過化療或 NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍以及潑尼松或潑尼松龍的基礎(chǔ)上，奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。

研究主要終點是rPFS，次要終點包括OS、至第二次無進展生存期或死亡時間（PFS2）和至首次后續(xù)治療時間（TFST）。

在PROpel III期研究中，奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)合使用，阿比特龍是一種靶向雄激素受體 (AR) 通路的新型激素制劑（NHA）。AR信號參與轉(zhuǎn)錄程序，對前列腺癌的腫瘤細胞生長和生存至關(guān)重要^[20],[21]。此外，AR還在修復前列腺癌細胞的DNA損傷中發(fā)揮作用，包括通常不由HRR修復的損傷。臨床前模型已經(jīng)提出了一些潛在的機制，這些機制可以說明在HRR缺乏和HRP前列腺癌中增加組合療效的原因^{[22],[23],[24],[26],[27]}。最近的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，PARP在DNA損傷的情況下促進了AR-DNA的結(jié)合（AZ內(nèi)部數(shù)據(jù)存檔），用奧拉帕利抑制PARP和用NHA抑制AR的活性，在非HRRm前列腺癌模型中會導致DNA損傷和抗腫瘤活性增強^[22],[24]。

有關(guān)該研究的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥，也是首個在同源重組修復（HRR）缺陷腫瘤細胞中阻斷 DNA 損傷應答（DDR）的靶向治療藥物，HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變，或由其他藥物（如 NHA）引起的功能缺陷。

奧拉帕利等PARP抑制劑可導致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處，復制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞死亡。 

目前奧拉帕利已經(jīng)在多個國家地區(qū)獲批用于治療多個瘤種，包括鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及作為單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于BRCA 突變 （BRCAm）或同源重組修復缺陷 （HRD）一線維持治療的晚期卵巢癌；用于胚系BRCA突變（BRCAm）、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（在歐盟和日本，還包括局部晚期乳腺癌）；用于胚系BRCA突變（BRCAm）、HER2陰性高危早期乳腺癌（在日本包括所有BRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌）；用于胚系BRCA突變（BRCAm）轉(zhuǎn)移性胰腺癌；用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌在歐盟和日本僅BRCAm）。在中國，奧拉帕利被批準用于治療 BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌以及 BRCA 突變的晚期卵巢癌一線維持治療。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣，已惠及全球超過75,000 名患者。奧拉帕利有一個廣泛的臨床研究開發(fā)計劃，阿斯利康和默沙東正在合作研究奧拉帕利的單藥或者聯(lián)合治療如何影響多種 PARP依賴的瘤種。奧拉帕利是阿斯利康引領(lǐng)靶向DDR通路領(lǐng)域藥物組合的基石。

關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內(nèi)達成一項腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應癥進行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。

雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還將獨立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問 www.astrazeneca.com。

聲明：本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

參考文獻