在SABCS 2022上公布的CAPItello-291III期試驗(yàn)結(jié)果顯示capivasertib具有作為first-in-class AKT激酶抑制劑的潛力
上海2022年12月12日 /美通社/ -- CAPItello-291 III期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果顯示，對(duì)激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）低表達(dá)或陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在內(nèi)分泌治療中或治療后（使用過或沒有使用過CDK4/6抑制劑）復(fù)發(fā)或進(jìn)展后，采用阿斯利康的capivasertib聯(lián)合芙仕得（通用名：氟維司群），與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，無進(jìn)展生存期（PFS）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善[1]。結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上以口頭報(bào)告的形式公布。
結(jié)果顯示，在總體試驗(yàn)人群中，capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.60，95%置信區(qū)間[CI] 0.51-0.71；P=<0.001；中位PFS為7.2月：3.6月）[1]。 在AKT通路生物標(biāo)記物改變的人群中，capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（HR 0.50，95%CI 0.38-0.65；p=<0.001；中位數(shù)為7.3個(gè)月：3.1個(gè)月）[1]。 AKT通路（PI3K/AKT/PTEN）的改變?cè)谌橄侔┲薪?jīng)常發(fā)生，影響多達(dá)50%的HR陽性晚期乳癌患者[2-4]。
倫敦癌癥研究所和英國皇家馬斯登NHS基金會(huì)的分子腫瘤學(xué)教授，CAPItello-291的主要首席研究員Nicholas Turner博士表示：“這些數(shù)據(jù)顯示capivasertib是晚期HR陽性乳腺癌患者的新治療選擇，具有改變臨床實(shí)踐的潛力。重要的是，這種潛在的first-in-class療法顯示，在那些對(duì)內(nèi)分泌療法和CDK4/6抑制劑耐藥治療后仍有進(jìn)展的患者中，它能延緩疾病進(jìn)展?！?/p>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“Capivasertib是第一個(gè)在III期試驗(yàn)中被證明對(duì)晚期HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者有效的同類療法，給這個(gè)一直存在治療差距的領(lǐng)域帶來重要進(jìn)展。我們相信，在所有患者和生物標(biāo)志物陽性人群中都顯示出療效的這些結(jié)果可以重塑HR陽性乳腺癌的治療，capivasertib能夠成為患者的一個(gè)重要的新選擇?！?/p>
試驗(yàn)結(jié)果摘要：CAPItello-291[1]
Capivasertib聯(lián)合氟維司群 n=355 |
安慰劑聯(lián)合氟維司群 n=353 |
|
總體人群中的中位PFS（月） |
7.2 |
3.6 |
HR (95% CI) |
0.60 (0.51-0.71) |
|
p-value |
p=<0.001 |
|
生物標(biāo)志物改變?nèi)巳旱闹形?/span>PFS(月) |
7.3 |
3.1 |
HR (95% CI) |
0.50 (0.38-0.65) |
|
p-value |
p=<0.001 |
|
總體人群中的ORR |
22.9 % |
12.2 % |
生物標(biāo)志物改變?nèi)巳旱?/span>ORR |
28.8 % |
9.7 % |
HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間；PFS，無進(jìn)展生存期；ORR，客觀反應(yīng)率。
在整體試驗(yàn)人群中capivasertib聯(lián)合氟維司群組的確認(rèn)客觀反應(yīng)率（ORR）為22.9%，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為12.2%，在生物標(biāo)志物改變的人群中，ORR分別為28.8%和9.7%[1]。盡管在分析時(shí)總生存（OS）數(shù)據(jù)還不成熟，但早期數(shù)據(jù)令人鼓舞[1]。該試驗(yàn)將繼續(xù)評(píng)估OS，作為一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。
capivasertib聯(lián)合氟維司群治療的安全性與之前評(píng)估這種聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中觀察到的相似[1]。在整體試驗(yàn)人群中，20%及以上患者在使用capivasertib聯(lián)合氟維司群時(shí)最常見的任何級(jí)別的不良事件（AEs）是腹瀉（72.4%）、惡心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙癢性皮疹；38%）、疲勞（20.8%）和嘔吐（20.6%）[1]。 5%及以上的患者最常發(fā)生的3級(jí)或以上的AE是腹瀉（9.3%）和皮疹（12.1%）[1]。
關(guān)于HR陽性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[5]。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡[5]。
HR陽性乳腺癌（表達(dá)雌激素或孕激素受體，或兩者兼有），是最常見的乳腺癌亞型，大約70%的乳腺癌被認(rèn)為是HR陽性，HER2低表達(dá)或陰性[6]。
HR陽性乳腺癌細(xì)胞的生長通常由雌激素受體（ER）驅(qū)動(dòng)[7]，針對(duì)ER驅(qū)動(dòng)疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，通常與周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑聯(lián)合[8,9] 。然而，許多晚期疾病患者對(duì)CDK4/6抑制劑和目前內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性[9]。 一旦發(fā)生這種情況，治療選擇就很有限[9] ，化療是目前標(biāo)準(zhǔn)療法[10]，但生存率很低，預(yù)估僅30%的患者在診斷后能存活超過五年[6]。
優(yōu)化內(nèi)分泌治療，克服ER驅(qū)動(dòng)疾病患者在所有治療階段的耐藥性，以及為不再有ER驅(qū)動(dòng)疾病的患者確定新的治療方法，是乳腺癌研究的積極重點(diǎn)領(lǐng)域。
關(guān)于CAPItello-291
CAPItello-291是一項(xiàng)全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)，是AKT抑制劑capivasertib臨床項(xiàng)目的一部分，旨在評(píng)估capivasertib聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性HR陽性，HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的療效。
這項(xiàng)全球研究招募了708例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的患者，這些患者在接受芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，可使用過或沒有使用過CDK4/6抑制劑，患者針對(duì)晚期疾病至多進(jìn)行一線化療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為總體人群和攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變患者亞組的無進(jìn)展生存期（PFS）。在研究中，約40%的患者有PI3K/AKT/PTEN突變。
關(guān)于Capivasertib
Capivasertib是一種在研究中的口服治療藥物，目前正處于治療多種亞型乳腺癌、前列腺癌的III期試驗(yàn)中，同時(shí)也在治療血液腫瘤的II期試驗(yàn)中。Capivasertib是一種有效的、選擇性的三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑，可抑制全部三種的AKT亞型（AKT1/2/3）。目前，capivasertib與現(xiàn)有的治療方案聯(lián)用，用于PI3K/AKT/PTEN通路發(fā)生改變的腫瘤，以及依賴該信號(hào)通路的腫瘤。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)的耐受性和靶標(biāo)抑制程度結(jié)果，Capivasertib 400mg采取間歇性給藥，連續(xù)用藥4天后暫停3天。
Capivasertib臨床研究項(xiàng)目旨在觀察capivasertib與既定治療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。
Capivasertib是阿斯利康與Astex Therapeutics 合作（以及與倫敦癌癥研究所和癌癥研究技術(shù)有限公司的合作）之后開發(fā)的。
關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究
隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預(yù)后，并旨在通過ngSERD camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的 HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時(shí)正尋求新的契機(jī)使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估datopotamab deruxtecan單獨(dú)使用和與免疫療法durvalumab聯(lián)合使用的潛力，評(píng)估capivasertib與化療聯(lián)合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)合使用的效果。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
參考文獻(xiàn)
1. Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA. |
2. Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64. |
3. Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26. |
4. Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73. |
5. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660. |
6. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022. |
7. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0. |
8. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944. |
9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022;28(5):821-30. |
10. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022. |
