米蘭和上海2020年8月20日 /美通社/ -- 意大利制藥企業(yè)東沛制藥于今日宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準其塞奈吉明滴眼液（歐適維®）用于治療中度或重度神經營養(yǎng)性角膜炎（NK） -- 一種會導致角膜瘢痕形成和視力下降的罕見進展性眼病[1]。
“神經營養(yǎng)性角膜炎病因復雜、易反復發(fā)作等特點，很多患者在就診時已經出現(xiàn)角膜上皮缺損或者角膜潰瘍，需要做手術或長期瞼裂縫合來治療，對患者的工作生活造成極大的不便，” 中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組主任委員兼山東省眼科醫(yī)院院長史偉云教授表示，“研究顯示歐適維®通過促進角膜愈合，促進角膜神經再生修復，有望改變神經營養(yǎng)性角膜炎的治療方式，為患有此類罕見疾病的患者帶來新的治療方法。”
神經營養(yǎng)性角膜炎是一種因角膜神經功能受損而導致的罕見病，其成因包括皰疹或其他感染、眼表損傷、眼部或神經外科手術、以及一些如糖尿病等會損害到角膜知覺和營養(yǎng)的全身性疾病。如不及時發(fā)現(xiàn)并控制，該疾病的病情會逐漸加重并導致持續(xù)的上皮缺損、角膜潰瘍、基質溶解、穿孔和視力下降。截至目前，神經營養(yǎng)性角膜炎的治療選擇還局限于對癥治療，而不是從疾病的病因及角膜神經損傷入手。目前的對癥治療包括人工淚液、自體血清滴眼液、瞼緣縫合術（一種將眼瞼部分縫合在一起的手術）和肉毒桿菌引起的上瞼下垂（眼瞼閉合）。其他旨在恢復角膜完整性的外科手術，包括結膜瓣手術和角膜移植，但這些手術都具有侵入性，會損害眼睛的外觀和功能[1]。
塞奈吉明為一種新型的重組人神經生長因子（rhNGF），在結構上與人體內生成的、包含于眼組織當中的神經生長因子（NGF）蛋白質完全相同，歐適維®正是以此為基礎研發(fā)成功。這種內源性蛋白質通過多種機制有力支持眼角膜完整性[2]，并且直接作用于角膜細胞來刺激細胞的生長與存活。此外，已知NGF能結合淚腺上的受體促進淚液分泌，為眼睛提供潤滑和自然保護，免受病原體和傷害。這種蛋白質經證實能夠支持角膜神經支配，即神經營養(yǎng)性角膜炎當中已經損失的一種神經功能。
科學家發(fā)現(xiàn)了NGF的再生潛能并因此獲得諾貝爾獎項，但其治療潛能卻一直沒有在眼科領域得到轉化和應用。終于，東沛制藥位于意大利拉奎拉（L’Aquila）的研發(fā)中心通過獨創(chuàng)的研發(fā)工藝生產出了重組人NGF （塞奈吉明）。公司隨后開展的一系列試驗證實了塞奈吉明在治療神經營養(yǎng)性角膜炎時的安全性和有效性。歐適維®代表著眼科領域首創(chuàng)的局部用藥產品，也是人神經生長因子得以作為藥物或治療手段的首次應用。
“歐適維®是我們在中國獲批上市的第一款產品。”東沛制藥主席Sergio Dompé先生表示。“我們很高興將如此重要的療法提供給中國神經營養(yǎng)性角膜炎患者，同時非常感謝積極參與臨床試驗、為我們取得今天的進步做出貢獻的廣大患者和醫(yī)生。作為以研發(fā)為核心的意大利領先生物制藥企業(yè)，我們始終致力于探索更具創(chuàng)新、更具價值的治療方案和診療模式，來滿足對缺乏治療選擇的復雜疾病的需求。未來，我們將積極、持續(xù)地將更多的創(chuàng)新療法和研發(fā)項目引入中國，造福更多中國患者。”
歐適維®已獲批用于患有中度或重度神經營養(yǎng)性角膜炎的成人患者，一次療程為8周時間，患者在此期間完全可以輕松完成自我給藥，作為單一療法為患者帶來了可避免侵入性手術的一項新的治療選擇。
塞奈吉明滴眼液（歐適維®） 安全性與有效性數(shù)據(jù)
歐適維®的有效性和安全性已在兩項獨立雙盲隨機多中心對照臨床試驗中得到了證實[3,4]。項目擁有隨機對照試驗中最為大型的神經營養(yǎng)性角膜炎患者人群隊列。兩項試驗都在中度或重度神經營養(yǎng)性角膜炎患者中研究了歐適維®作為單一療法（20 μg/mL）的療效和安全性，并與無防腐劑人工淚液類賦形劑的治療手段進行了比較。在歐洲開展的研究NGF0212（REPARO研究，該拉丁字母意為“修復”），將52例患者隨機分配到各亞組當中，經過8周的治療后，治療組當中約72%的患者得到完全治愈。于美國開展的研究NGF0214將24例患者隨機分配到各亞組當中，其中65.2%的受治患者得到完全治愈。REPARO研究的跟蹤隨訪時間更久，其中發(fā)現(xiàn)經過8周療程獲得治愈的患者當中有大約82%的患者在一年后仍然保持穩(wěn)定的治愈狀態(tài)。
歐適維®在臨床試驗當中的耐受性相當理想。眼痛是歐適維®最為常見的不良反應，約16%的患者報告出現(xiàn)了眼睛疼痛，這可能與因病喪失的知覺得以恢復有關。超過5%的患者所報告的其他不良事件則包括眼睛腫脹（炎癥）、淚液增多（淚液分泌增加）和眼睛充血。REPARO試驗項目的研究發(fā)現(xiàn)已于美國眼科學會雜志《Ophthalmology》2018年9月刊上發(fā)表。美國試驗項目的研究發(fā)現(xiàn)則于《Opthalmology》的2020年1月刊上發(fā)表。
關于神經營養(yǎng)性角膜炎
角膜是人類神經最密集的組織，每平方毫米大約有7,000個神經末梢。這些神經為角膜提供著獨一無二的、無可替代的支持；角膜組織通常沒有血管，這些神經支配對于維持角膜透明性至關重要。事實上，角膜神經通過產生稱為神經介質的可溶性因子和促進知覺依賴性的眨眼和流淚反射來幫助維持眼表健康[5]。
神經營養(yǎng)性角膜炎又稱為神經營養(yǎng)性角膜病變，是一種因第五顱神經（三叉神經）的任意一級遭到損傷而引起的罕見眼病。角膜知覺受損的原因包括皰疹性感染或其他感染、眼部或神經外科手術、眼表物理性損傷以及一些破壞知覺的全身性疾病。神經營養(yǎng)性角膜炎可發(fā)展為角膜瘢痕和視力喪失。診斷、預后和治療都以疾病的嚴重程度為基礎，大致可分成三個階段。第1階段（輕度）表現(xiàn)為眼表不規(guī)則和視力下降；第2階段（中度）表現(xiàn)為不愈合的持續(xù)性上皮缺損（PED）；第3階段（嚴重）表現(xiàn)為角膜潰瘍，涉及上皮下（基質）組織，可能進展為角膜溶解和穿孔。神經營養(yǎng)性角膜炎晚期患者通常由角膜病專家進行治療。
參考文獻
1. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and Management of Neurotrophic Keratitis. Clinical Ophthalmology. 2014;8:571-9. |
2. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24. |
3. Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, Mantelli F, for the REPARO Study Group. Phase II Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Trial of Recombinant Human Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis. Ophthalmology. 2018;125:1332-43. |
4. Chao W, Benitez Del Castillo JM, Dana R, Geerling G, Mantelli F, Massaro-Giordano G, Rama P. Healing of Persistent Epithelial Defects or Corneal Ulcer by Recombinant Human Nerve Growth Factor Eye Drops in Patients with Stage 2 or 3 Neurotrophic Keratitis. Presented at the Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), Barcelona, Spain, June, 10–13, 2017. |
5. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24. |
關于塞奈吉明滴眼液（歐適維®）
歐適維®是一款局部表面滴用眼液，每天給藥6次，持續(xù)8周來治療神經營養(yǎng)性角膜炎。該產品的有效成分為重組人神經生長因子塞奈吉明 -- 一種由人體內源產生的蛋白質。神經生長因子(NGF）通過眼前段內特異性高親和度和低親和度神經生長因子受體來發(fā)揮作用，為眼角膜神經支配和組織完整性提供支持。
