阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的優(yōu)赫得在總試驗人群中的中位無進展生存期為6.9個月，中位總生存期為13.4個月
該結(jié)果再次證實優(yōu)赫得作為潛在泛癌種療法，可用于既往經(jīng)治的HER2表達實體瘤患者，并為目前與全球監(jiān)管機構(gòu)的注冊討論提供支持
上海2023年10月25日 /美通社/ -- 正在進行中的II 期試驗DESTINY-PanTumor02的主要分析的結(jié)果表明，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的HER2表達晚期泛瘤種患者中展現(xiàn)出具有臨床意義持續(xù)應(yīng)答，繼而帶來具有臨床意義的生存獲益。
包括該研究首次報告的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）結(jié)果已在西班牙馬德里舉行的 2023 年歐洲腫瘤學(xué)會（ESMO）大會上公布（摘要# LBA34），全文同步發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上。
德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設(shè)計的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
在主要分析中，對于既往接受過治療的HER2表達晚期實體瘤患者，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他腫瘤，德曲妥珠單抗在研究者評估的總體試驗人群的中位PFS為6.9個月（95% CI 5.6-8.0），中位OS為13.4個月（95% CI 11.9-15.5）。德曲妥珠單抗在這些患者中顯示出客觀緩解率（ORR）達37.1%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為 11.3 個月（95% CI 9.6-17.8）。
美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“本次主要分析結(jié)果證實了DESTINY-PanTumor02試驗中期分析時所顯示出的療效，HER2表達晚期泛實體瘤患者獲得的治療應(yīng)答可帶來具有臨床意義的生存獲益。目前無HER2靶向療法獲批，基于上述結(jié)果，德曲妥珠單抗可能改變?nèi)狈χ委熯x擇HER2表達晚期腫瘤患者的結(jié)局。”
阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤首席開發(fā)官Cristian Massacesi表示：“來自DESTINY-PanTumor02試驗的最新數(shù)據(jù)再次表明HER2作為靶向生物標(biāo)志物在一系列實體瘤研究中的重要性。德曲妥珠單抗有可能為既往接受過治療的HER2表達腫瘤患者提供更好的治療效果，我們也希望盡快向他們提供這一重要藥物用于臨床。”
第一三共腫瘤研發(fā)全球負責(zé)人Mark Rutstein博士表示：“改善患者的生存狀況是抗腫瘤治療的主要目標(biāo)之一，DESTINY-PanTumor02看到的具有臨床意義的無進展生存期和總生存期的結(jié)果令人鼓舞。這些結(jié)果為德曲妥珠單抗提供了更多證據(jù)，使其有可能成為首個獲批用于泛瘤種的HER2表達腫瘤患者的抗體偶聯(lián)藥物?！?/p>
DESTINY-PanTumor02試驗主要分析結(jié)果總結(jié)：
療效測量 |
子宮內(nèi)膜癌 |
宮頸癌 |
卵巢癌 |
膀胱癌 |
其他i |
膽道癌 |
胰腺癌 |
所有患者 |
所有IHC表達水平 |
||||||||
(n) |
40 |
40 |
40 |
41 |
40 |
41 |
25 |
267 |
確定ORR |
57.5 % |
50.0 % |
45.0 % |
39.0 % |
30.0 % |
22.0 % |
4.0 % |
37.1 % |
中位DoR (月) |
NR (9.9-NR) |
14.2 (4.1-NR) |
11.3 (4.1-22.1) |
8.7 (4.3-11.8) |
22.1 (4.1-NR) |
8.6 (2.1-NR) |
5.7 (NR-NR) |
11.3 (9.6-17.8) |
中位PFS (月) |
11.1 (7.1-NR) |
7.0 (4.2-11.1) |
5.9 (4.0-8.3) |
7.0 (4.2-9.7) |
8.8 (5.5-12.5) |
4.6 (3.1-6.0) |
3.2 (1.8-7.2) |
6.9 (5.6-8.0) |
中位OS (月) |
26.0 (12.8-NR) |
13.6 (11.1-NR) |
13.2 (8.0-17.7) |
12.8 (11.2-15.1) |
21.0 (12.9-24.3) |
7.0 (4.6-10.2) |
5.0 (3.8-14.2) |
13.4 (11.9-15.5) |
IHC 3+ |
||||||||
(n) |
13 |
8 |
11 |
16 |
9 |
16 |
2 |
75 |
確定ORR |
84.6 % |
75.0 % |
63.6 % |
56.3 % |
44.4 % |
56.3 % |
0.0 % |
61.3 % |
中位DoR (月) |
22.1 (9.6-NR) |
|||||||
中位PFS (月) (95% CI) |
NR (7.3-NR) |
NR (3.9-NR) |
12.5 (3.1-NR) |
7.4 (3.0-11.9) |
23.4 (5.6-NR) |
7.4 (2.8-12.5) |
5.4 (2.8-NR) |
11.9 (8.2-13.0) |
中位OS (月) |
26.0 (18.9-NR) |
NR (3.9-NR) |
20.0 (3.8-NR) |
13.4 (6.7-19.8) |
24.3 (11.1-NR) |
12.4 (2.8-NR) |
12.4 (8.8-NR) |
21.1 (15.3-29.6) |
IHC 2+ |
||||||||
(n) |
17 |
20 |
19 |
20 |
16 |
14 |
19 |
125 |
確定ORR (%) |
47.1 % |
40.0 % |
36.8 % |
35.0 % |
18.8 % |
0.0 % |
5.3 % |
27.2 % |
中位DoR (月) |
9.8 (4.3-12.6) |
|||||||
中位PFS (月) |
8.5 (4.6-15.1) |
4.8 (2.7-5.7) |
4.1 (2.3-12.6) |
7.8 (2.6-11.6) |
5.5 (2.8-8.7) |
4.2 (2.8-6.0) |
2.8 (1.4-9.1) |
5.4 (4.2-6.0) |
中位OS (月) |
16.4 (8.0-NR) |
11.5 (5.1-NR) |
13.0 (4.7-21.9) |
13.1 (11.0-19.9) |
14.6 (6.8-22.4) |
6.0 (3.7-11.7) |
4.9 (2.4-15.7) |
12.2 (10.7-13.5) |
BTC，膽道癌；CI，置信區(qū)間；DoR，緩解持續(xù)時間；IHC，免疫組化；NR，未達標(biāo)；ORR，客觀反應(yīng)率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期
由研究者進行的ORR分析是在接受≥1劑T-DXd治療的患者中進行的：所有患者（n=267；基于中央實驗室檢測的 67例患者，IHC 1+[n=25]、IHC 0[n=30]或IHC狀態(tài)未知[n=12]），以及基于中央實驗室檢測確認的HER2 IHC 3+（n=75）或IHC 2+（n=125）狀態(tài)患者。
對接受≥1劑T-DXd治療的有客觀緩解的患者進行DoR分析；所有患者（n=99；包括19例經(jīng)中央實驗室檢測為IHC 1+ [n=6]、IHC 0 [n=9]或IHC狀態(tài)未知[n=4]的患者）和經(jīng)中央實驗室檢測確認為HER2 IHC 3+ (n=46)或IHC 2+ (n=34)狀態(tài)的患者。[i]
[i] 乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的緩解率 |
在DESTINY-PanTumor02試驗的主要分析中探索性分析的一部分，經(jīng)中心實驗室檢測確認HER2表達IHC 3+的患者的治療反應(yīng)率較高，德曲妥珠單抗ORR 61.3%（95% CI：49.4-72.4）。德曲妥珠單抗的中位PFS為11.9個月（95% CI：8.2-13.0），中位OS為21.1個月（95% CI：15.3-29.6），中位DoR為22.1個月（95% CI：9.6-NR）。這些極具臨床意義的結(jié)果支持了今年早些時候在 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布的試驗中期分析結(jié)果。
德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。最常見的3級或以上治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）是中性粒細胞減少（19.1%）、貧血（10.9%）、疲勞（7.1%）和血小板減少（5.6%）。
在DESTINY-PanTumor02試驗中經(jīng)獨立評審委員會判定：有28名患者（10.5%）出現(xiàn)了與德曲妥珠單抗治療相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎。其中大部分（9.0%）為輕度（1級或2級），觀察到1例（0.4%）3級不良事件，無4級不良事件，3例（1.1%）5級不良事件。
HER2在實體瘤中的表達
HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在全身各種組織細胞表面表達，參與正常細胞生長[1],[2] 。在某些癌癥中，細胞的HER2表達被上調(diào)或具有激活突變[1],[3]。HER2蛋白過度表達可能是HER2基因擴增的結(jié)果，通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后有關(guān)[4]。
雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，但還需要更多研究來評估它們在治療其他表達 HER2 的腫瘤類型中的潛在作用[2],[5],[6]。
HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一種新興生物標(biāo)志物[3] 。由于在以上腫瘤類型中并不常規(guī)進行檢測，因此可參考的文獻有限。在這些實體瘤中，據(jù)報道 HER2 過表達 (IHC3+) 的發(fā)生率為1%至28%[7],[8] 。對于這些HER2表達的實體瘤，特別是那些已經(jīng)進展或難治性的實體瘤，存在著巨大的未滿足需求，而目前尚未獲批針對這些癌癥的HER2靶向療法[2],[9]。
關(guān)于DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標(biāo)簽的 II 期研究，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過治療的HER2表達的實體瘤的療效和安全性，患者包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤。
DESTINY-PanTumor02的主要療效終點是由研究者評估的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。
DESTINY-PanTumor02試驗已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過55個國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Breast04試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過40個國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Lung02 試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過30個國家被批準(zhǔn)用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的成人患者經(jīng)當(dāng)?shù)鼗騾^(qū)域批準(zhǔn)的檢測發(fā)現(xiàn)其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過既往的全身治療。在美國繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥可能取決于確診試驗中對臨床獲益的驗證和描述。
基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個國家被批準(zhǔn)用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。
關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃
評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
關(guān)于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應(yīng)癥的使用。
References |
[1]. ASCO. Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.net/sites/cancer.net/files/asco_answers_guide_breast.pdf. Accessed October 2023. |
[2]. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748. |
[3]. Omar N, et al. HER2-an emerging biomarker in non-breast and non-gastric cancers. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9. |
[4]. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105. |
[5]. National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2. Accessed October 2023. |
[6]. Siena S, et al. Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Oncogene in Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108-1119. |
[7]. Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64. |
[8]. Buza N et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12. |
[9]. Meric-Bernstam F, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530. |
