阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的datopotamab deruxtecan聯(lián)合英飛凡±化療的客觀緩解率分別為77%和50%， 疾病控制率分別為92%和93%
三項進行中的關鍵臨床研究正在評估 datopotamab deruxtecan 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑用于一線治療晚期非小細胞肺癌
上海2023年9月12日 /美通社/ -- TROPION-Lung04 Ib期臨床研究的初步結果表明，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 聯(lián)合抗PD-L1單抗英飛凡(度伐利尤單抗)±鉑類化療，在初治且無可靶向基因改變的初治或經(jīng)治晚期/轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，表現(xiàn)出鼓舞人心的臨床響應，且未出現(xiàn)新的安全性信號。
今日，這些數(shù)據(jù)在國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）2023世界肺癌大會（WCLC）以口頭報告（#OA05.06）的形式正式公布。
Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種獨特設計靶向 TROP2 的 DXd 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
全球每年有超過100萬人被診斷為晚期非小細胞肺癌1,2。雖然一線免疫檢查點抑制劑±化療的治療改善了無可靶向基因組改變（如 EGFR或ALK）的非小細胞肺癌患者的結局，但大多數(shù)患者仍會出現(xiàn)疾病進展3-5。TROP2是一種在絕大多數(shù)肺癌中廣泛表達的蛋白質6，目前尚無靶向TROP2的ADC藥物被批準用于治療肺癌患者7,8。
在既往未經(jīng)治療的患者中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗（雙聯(lián)；n=14）顯示出50.0%的客觀緩解率（ORR），其中包括7例部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為 92.9%。接受datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗和卡鉑的患者（三聯(lián)；n=13）的緩解率較高，ORR為76.9%，包括10例PR，DCR為92.3%。不同PD-L1表達水平均觀察到緩解。
密蘇里州圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院Siteman癌癥中心醫(yī)學博士、該研究的研究員Saiama Waqar表示："大多數(shù)晚期非小細胞肺癌患者在初次治療后都會出現(xiàn)疾病進展，這凸顯了對更有效的一線治療方案的需求。TROPION-Lung04的結果為datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗和化療在一線治療晚期非小細胞肺癌中的療效提供了初步證據(jù)，且未出現(xiàn)新的安全性信號。我們急切地期待III期研究的招募和結果，以評估此領域內(nèi)datopotamab deruxtecan與免疫檢查點抑制劑的不同組合方案。"
阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤首席開發(fā)官Cristian Massacesi表示："繼TROPION-Lung01取得陽性高水平結果之后， TROPION-Lung04的初步結果增強了我們對datopotamab deruxtecan作為晚期非小細胞肺癌患者潛在一線治療方案的信心。通過我們豐富的臨床研究，我們期待在肺癌的不同療法中持續(xù)評估靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物，無論是單獨使用還是新聯(lián)合方案。"
第一三共腫瘤臨床研發(fā)全球負責人Mark Rutstein博士表示："這些早期臨床研究結果進一步證明了datopotamab deruxtecan能夠增強無可靶向基因改變的晚期非小細胞肺癌患者對免疫檢查點抑制劑的應答。我們期待在多項正在進行中的III期試驗中繼續(xù)評估這一有前景的靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物，以解決肺癌治療中長期未被滿足的需求。"
在經(jīng)治和初治的患者中，datopotamab deruxtecan和度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療的安全性與其它臨床試驗以及每種藥物的已知安全性相一致。接受雙聯(lián)療法的患者中有42.1%發(fā)生了3級或以上治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），而在接受三聯(lián)療法的患者中則是71.4%。在接受三聯(lián)療法的患者中，最常見的3級或以上TEAE（超過15%的患者發(fā)生）為貧血（36%）及血小板減少（21%）。在接受雙聯(lián)治療的患者中，沒有發(fā)生率超過15%的、3級及以上的TEAE。在所有治療隊列中，有4例間質性肺?。↖LD）事件被獨立委員會判定為與藥物相關，其中包括1例1級事件、2例2級事件以及1例4級事件。未觀察到5級ILD事件。
TROPION-Lung04研究結果總結
初治患者 |
||
雙聯(lián)組 （隊列2；n=14） |
三聯(lián)組 （隊列4；n=13） |
|
ORR（包括已確認及待 |
50.0% (23.0-77.0; n=7) |
76.9% (46.2-95.0; n=10) |
CR, % |
0 % |
0 % |
PR, % |
50.0% (n=7) |
76.9% (n=10) ii |
SD, % |
42.9% (n=6) |
15.4% (n=2) |
PD, % |
7.1% (n=1) |
7.7% (n=1) |
DCR, % iii |
92.9% (66.1-99.8; n=13) |
92.3% (64.0-99.8; n=12) |
CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；DCR，疾病控制率；ORR，客觀緩解率；PR，部分緩解；PD，疾病進展；SD，疾病穩(wěn)定
iORR為CR + PR
ii隊列4中的10個部分緩解，有1個是在數(shù)據(jù)截止后確認的
ii I DCR是確認的CR+確認的PR+SD的最佳總體緩解
在雙聯(lián)組研究中，73.7%（n=14/19）為初治患者。在三聯(lián)組研究中，92.9%（n=13/14）為初治患者。雙聯(lián)組和三聯(lián)組均包括PD-L1表達水平＜1%（n=6,6）、1-49%（n=6,3）和≥50%（n=7,5）的患者。截至2023年3月6日，兩個研究組的中位研究持續(xù)時間均為六個月，雙聯(lián)組和三聯(lián)組中分別有31.6%和50.0%的患者仍在接受治療。
阿斯利康與第一三共有三項正在開展的III期臨床研究，評估以datopotamab deruxtecan為基礎的針對無可靶向基因組改變的晚期或轉移性非小細胞肺癌的潛在一線治療方案，每項研究均與該患者群體的標準治療比較：
關于非小細胞肺癌
每年全世界約有100多萬人被診斷為晚期非小細胞肺癌1,2 ，雖然靶向治療和免疫檢查點抑制劑改善了患者的結局，但晚期非小細胞肺癌患者的預后仍然較差，且在每一線后續(xù)治療后逐漸惡化 3-5。
大多數(shù)非小細胞肺癌患者的腫瘤沒有已知的可靶向基因組改變（例如 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET）9-11。 這些患者目前標準一線治療方案是免疫檢查點抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療，但是大約40%-60%的腫瘤對這一初始治療并無應答，雖然這些療法可能會提高生存率，但大多數(shù)會出現(xiàn)疾病進展5,7。
TROP2是一種跨膜糖蛋白，在非小細胞肺癌中廣泛表達6。目前尚無靶向TROP2的ADC藥物被批準用于治療肺癌。
關于TROPION-Lung04
TROPION-Lung04是一項正在進行的全球、開放標簽、包含11個隊列的Ib期臨床研究，評估datopotamab deruxtecan（4 mg/kg或6 mg/kg）聯(lián)合免疫療法（度伐利尤單抗，AZD2936或MEDI5752），伴或不伴四個周期的卡鉑化療，治療無可靶向基因組改變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。納入度伐利尤單抗評估隊列的患者為初治患者，或接受過≤1線的全身化療且無同步免疫治療。TROPION-Lung04 的主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括研究者評估的客觀緩解率、疾病控制率、持續(xù)緩解時間以及無進展生存期。TROPION-Lung04將在全球招募約230名患者。
關于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan是一種TROP2靶向的ADC新藥。Datopotamab deruxtecan采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤管線中五個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目之一。Datopotamab deruxtecan由與札幌醫(yī)科大學合作開發(fā)的人源化抗 TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過四肽可裂解連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）相連。
一項有超過12個臨床試驗的綜合開發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行，旨在評估datopotamab deruxtecan在多個TROP2可靶向腫瘤中的療效與安全性，包括非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、HR 陽性/ HER2低表達或陰性乳腺癌等多種實體瘤。除了TROPION項目之外，datopotamab deruxtecan 還在幾項正在進行的試驗中以新的聯(lián)合方式進行評估。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測試，助力識別最有可能從datopotamab deruxtecan治療中獲益的患者。
關于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一個人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對免疫反應的抑制。
基于III期臨床研究PACIFIC，度伐利尤單抗是唯一獲批的以治愈為目的、用于同步放化療后未出現(xiàn)疾病進展的III期不可切除的非小細胞肺癌患者，該療法已成為全球化的標準治療。
基于III期臨床研究 CASPIAN 的數(shù)據(jù)，度伐利尤單抗還在美國、歐盟、日本、中國和其它多個國家獲批用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。在2021年的一項探索性分析中，CASPIAN 研究的最新結果顯示：相比接受單純化療，度伐利尤單抗聯(lián)合化療3倍提升廣泛期小細胞肺癌患者3年生存率。在美國、歐盟和日本，基于III期臨床研究POSEIDON，度伐利尤單抗還被批準與短療程Tremelimumab及化療聯(lián)合用于轉移性非小細胞肺癌。
除了在肺癌領域的適應癥，度伐利尤單抗在美國、歐盟、日本和其他幾個國家，還被批準聯(lián)合化療治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）；在美國、歐盟和日本，被批準聯(lián)合tremelimumab用于治療不可切的肝癌患者；在少數(shù)幾個國家還被批準用于治療經(jīng)治的晚期膀胱癌患者。
自2017年5月首次獲批至今，已有超過20萬名患者接受了度伐利尤單抗的治療。
阿斯利康有多項在早期肺癌階段開展的度伐利尤單抗的注冊研究，包括可切除的非小細胞肺癌（輔助BR.31）、不可切除的非小細胞肺癌（PACIFIC-2,4,5,8和9），以及局限期小細胞肺癌（ADRIATIC）。
作為整體研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗正以單藥或者聯(lián)合其它抗腫瘤藥物的形式，探索在小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、多種消化道 (GI) 腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和其它實體腫瘤方向的治療。
關于與第一三共的合作
阿斯利康和第一三共分別于2019年3月就德曲妥珠單抗、2020年7月就datopotamab deruxtecan的共同開發(fā)和商業(yè)化達成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的獨家權利。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的制造和供應。
關于阿斯利康在肺癌領域的研究
阿斯利康正致力于通過早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時推動相關技術不斷向前發(fā)展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結局。通過定義新的治療靶點和評價創(chuàng)新療法，阿斯利康致力于實現(xiàn)將最合適的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的產(chǎn)品組合包括領先的肺癌藥物以及下一階段的創(chuàng)新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開發(fā)的trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan；與和黃醫(yī)藥合作開發(fā)的賽沃替尼以及包含各種作用機制的新藥及其組合的產(chǎn)品管線。
阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創(chuàng)始成員，該全球性聯(lián)盟致力于加快創(chuàng)新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業(yè)務專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來終結癌癥這一致死之因。
關于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/納斯達克：AZN）是一家以科學為主導的全球性生物制藥公司，專注于腫瘤學、罕見病和生物制藥領域處方藥的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化，包括心血管、腎臟與代謝、呼吸與免疫學。阿斯利康總部位于英國劍橋，在100多個國家開展業(yè)務，其創(chuàng)新藥物為全球數(shù)百萬患者所使用。請訪問astrazeneca.com并在@AstraZeneca社交媒體上關注公司。
聲明：本文可能涉及尚未在中國獲批的產(chǎn)品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
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