上海2023年3月1日 /美通社/ -- 在創(chuàng)新藥"內卷"時代，CADD/AIDD作為目前生物醫(yī)藥領域火熱的前沿技術，為藥物發(fā)現與開發(fā)帶來了極大的助力，它們會是新藥研發(fā)"反內卷"的破局者嗎？2月24日，由維亞生物舉辦的維亞醫(yī)藥觀"CADD到AIDD，創(chuàng)新破內卷？"沙龍同步線上線下成功舉辦，定向邀請了維亞科學家、學術界專家、AI制藥企業(yè)創(chuàng)始人及研發(fā)代表，共同把脈CADD/AIDD發(fā)展動向，探討如何開啟創(chuàng)新藥研發(fā)新范式。
維亞生物生物部高級主任錢玥博士
計算機輔助的藥物設計（CADD）——為藥物設計按下快進鍵
都說ChatGPT人工智能顛覆了大家對AI的看法，但這背后計算工具功不可沒。錢玥博士以此為出發(fā)點，介紹了CADD如何幫助藥物化學團隊快速推進藥物設計流程，并通過實踐案例深入闡述了CADD中那些至關重要的計算工具在具體場景中的落地。以CFD靶點為例，在藥物設計前期，數據收集是第一步，對于給定的基因，首先需要在數據庫中收集并整合已有的結構信息、骨架的分析及活性數據等，以幫助后續(xù)研究快速了解啟動。然后，維亞CADD團隊一般會通過SiteMap、Binding response以及Cosolvent MD從零開始尋找結合位點，再基于自有的超算中心平臺，結合維亞200k結構多樣性化合物庫進行高通量虛篩，接著通過分子生成對此前得到的小分子進行一系列的迭代，從而篩選出比較有潛力的骨架。此外，從頭設計也是維亞尋找苗頭化合物及先導化合物的強有力工具，CADD團隊從已發(fā)表的藥物分子研究中提煉出其藥效團模型，并且可以結合分子生成及小分子片段的連接，設計出一整套自動化De novo設計的流程。進入先導化合物優(yōu)化階段，對于計算化學來說，最重要的步驟在于做自由能微擾，也就是計算某一分子從A轉變到B的自由能變化，得到結果后再與藥化團隊合作，以展開后續(xù)的優(yōu)化。在此她強調道，對比薛定諤的模塊，維亞自有的自由能微擾對應自由能變化（dG）誤差在1kcal/mol之內，可信度較高。
中國科學院上海藥物研究所研究員鄭明月博士
基于AI的藥靶相互作用預測
藥物靶標相互作用預測一直是藥物設計的核心和難點問題，那么如何解決這一難題？鄭明月博士提出了藥物-靶標作用識別可以類比為人臉識別問題的思路，并列舉多個案例分享了基于序列的藥靶作用預測、基于轉錄組的藥靶作用預測及基于AI的多靶標藥物設計。同時，鄭明月博士也表示，更精準的藥物靶標相互作用預測仍需要探索。
"藥物研發(fā)新范式，AI+如何賦能藥物創(chuàng)新？"圓桌討論
在維亞生物首席創(chuàng)新官兼維亞生物創(chuàng)新中心負責人戴晗博士主持下，華東理工大學教授兼康仁匯誠創(chuàng)始人唐赟博士、索智生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官許大強博士、湃隆生物首席執(zhí)行官李銘曦博士、英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官、首席科學官及藥物研發(fā)負責人任峰博士、晶泰科技首席科學官張佩宇博士共同討論了3個議題：
Q1：很多人將CADD/AIDD稱為藥物研發(fā)新范式，各位是如何看待藥物研發(fā)從結構驅動到數據驅動這一趨勢的？
嘉賓們結合自己在醫(yī)藥行業(yè)多年的從業(yè)經驗及公司布局情況發(fā)表了個人看法。唐赟博士表示，AI三要素是數據、算法和算力，其概念早在20世紀50年代就出現了，但此后由于數據匱乏而經歷了很長一段時間的停滯。后來，隨著互聯(lián)網時代的到來，數據共享得以推動，特別是近年來AlphaGo、AlphaFold2、ChatGPT等的出現帶動人工智能火了起來，但是這是否會顛覆傳統(tǒng)模式，取代人工操作仍有待商榷。傳統(tǒng)意義上講，CADD被稱為結構驅動，AIDD被稱為數據驅動。基于此，唐赟博士認為，AIDD是CADD發(fā)展演變的高級階段，就好比一個硬幣的兩面，缺一不可。兩者結合起來，共同促進藥物研發(fā)。
許大強博士表示，新藥發(fā)現無外乎設計、合成、測試、分析四步，AI制藥亦是如此，但AI可以大大提高效率和精度。AI在新藥研發(fā)中潛力巨大，不過目前仍處于過渡階段，未來仍有一段很長的路要走。那么現階段該如何運用AI技術呢？許大強博士表示，索智通過自有的"端-到-端"的CADD/AIDD技術平臺"AIxMol"，大大地提高了活性分子設計和優(yōu)化的效率。 同時，根據索智公司管線研發(fā)需求，搭建了包括多靶點分子設計等特有的技術平臺，專門賦能產品的差異化創(chuàng)新。
李銘曦博士認為，CADD/AIDD沒有明顯的定義，兩者是相互融合的。AI是一個很好的工具，幫助研發(fā)人員去提升效率，降低成本，是未來5-10年，甚至10-20年的一大趨勢，也許在未來我們會看到很多創(chuàng)新藥背后都有AI的身影，且這個趨勢是不可逆轉。同時，新工具的出現，像ChatGPT等，還會推進整個醫(yī)藥研發(fā)往前邁進。
任峰博士從傳統(tǒng)藥化專家的角度進行了分享，他認為，從CADD到AIDD，兩者都是基于計算機，都可以降本增效，但前者側重于評價，后者更多的在于創(chuàng)造性，從蛋白的結構到生成化合物，最終目的在于生成first-in-class的hit。
張佩宇博士表示，CADD和AIDD是很好的互補。AIDD是自上而下的過程，從數據出發(fā)去找出物理規(guī)律的一種方法，而CADD是自下而上的，從原子-原子、分子-分子相互作用出發(fā)，找到其中的物理規(guī)律。
Q2：目前AI制藥公司的數據源多來自于公開資料，如已發(fā)表的醫(yī)學文獻，公開的靶點庫、藥企、科研機構或院校的公開數據等，但專業(yè)的高質量數據、失敗的數據依然難以獲得。如何打破數據缺乏的困境，各位有什么好的想法嗎？
唐赟博士表示，數據的數量和質量都很重要，尤其是質量。我搭建的預測模型基本都是依靠網上公開的數據，但是還是比較有限，大部分都是小樣本數據，這極大地阻礙了AIDD的發(fā)展。尤其是陰性數據很缺乏，在公開文獻中也不多見，鑒于此，我們是不是可以呼吁學術界在發(fā)表文章時把陰性數據也公布出來。對于企業(yè)界而言，每個公司有自己的內部數據，但都是分割的，那么是否能夠幾家公司達成協(xié)議，在小范圍內進行數據共享，從而達到雙贏的目標。
李銘曦博士分享了湃隆生物在面臨數據缺乏問題時的應對方法：第一，有意識選擇公開數據豐富且高質的靶點，就比如我們的CDK靶點，從一個CDK積累數據，在此基礎上不斷學習，一直到目前的3個CDK產品。第二、有意識地收集底層的一些小數據，比如陰性數據等，這些在domain類似的靶點中會起到很大的作用。
張佩宇博士認為，數據主要有drylab和wetlab兩個來源。drylab對于某一些與結構相關的研究來說，是一個很好的數據來源，晶泰的XFEP等計算工具可以產生大量的干實驗數據支持AI建模。對于wetlab而言，小分子合成相對比較耗時，抗體藥則可以快速地表達幾百個序列。晶泰科技通過自動化機器人與實驗人員協(xié)作，不僅能實現7X24小時連續(xù)實驗，更可以快速地拿到高質量的結構化數據進行反饋迭代，效率更高。
Q3：近日，科學家們采用類似ChatGPT的蛋白質工程深度學習語言模型——ProGen，首次實現了AI預測蛋白質的合成，研究成果已在Nature子刊上發(fā)表。生物版ChatGPT未來發(fā)展趨勢如何？將會使藥物發(fā)現哪些環(huán)節(jié)受益？
許大強博士表示：ChatGPT是一個自監(jiān)督學習預訓練的語言大模型，它在文本的生成和語言的處理上比較前沿，但可能需要進行針對性訓練（包括高質量數據的finetuning和更多的相關的人類反饋強化學習—RLHF）才會更加適用于生物醫(yī)藥領域的應用。他覺得可以應用在生物醫(yī)藥的場景包括蛋白設計和核酸藥物設計，因為氨基酸序列及核酸堿基堿基更適用于語言的讀取和編輯。
任峰博士表示：ChatGPT應用的gpt模型，我們是全球第一家應用它來生成分子的公司，且現在ChatGPT的出現，進一步證明了gpt模型在生物醫(yī)藥上的可行性。另外，AIDD之所以被稱為工具，主要在于它的局限性，不能make decision。但是如果未來有一個Transformer模型可以訓練機器去學習并消化藥化知識，那對于AI制藥來說也許將是一種顛覆性的突破。
