中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2022年5月18日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥(6855.HK)今日宣布,公司已上市品種奧雷巴替尼(耐立克®,olverembatinib)的最新臨床前研究發(fā)現(xiàn),該品種可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎(SARS-CoV-2-Omicron)誘導的人外周血單核細胞(PBMCs)中細胞因子風暴的產(chǎn)生,進而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)尤其是中重度患者的潛力。該研究成果已于今日在歐洲分子生物學組織(EMBO)旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》發(fā)表。
這一研究題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導的細胞因子釋放》[1](Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells)。華盛頓大學福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的系統(tǒng)生物學家Taran Gujral博士是該研究的通訊作者。
世界衛(wèi)生組織(WHO)官網(wǎng)信息顯示,全球范圍內(nèi)已確認的新冠病毒感染病例已超過5.16億例,其中超過600多萬例死亡。隨著新冠大流行進入第三年,奧密克戎毒株造成了感染人數(shù)的大幅增加。感染者主要出現(xiàn)在此前未接種疫苗的人群中,但即使接種過疫苗,也不能完全預防奧密克戎毒株的感染。因此,我們亟需開發(fā)新的治療藥物,以應對新冠肺炎所引發(fā)的并發(fā)癥。
盡管多數(shù)COVID-19患者僅出現(xiàn)輕中度癥狀,但15-20%的患者仍會出現(xiàn)由大量細胞因子產(chǎn)生而引起的過度炎癥,即"細胞因子風暴",并最終導致肺泡損傷及呼吸衰竭。因此,尋找到能夠抑制細胞因子釋放的潛在治療方法對于治療中重度COVID-19患者至關(guān)重要。
Gujral博士團隊在研究中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結(jié)構(gòu)域(NTD)可誘導單核細胞系和人外周血單核細胞(PBMCs)中炎癥細胞因子的釋放。此前,他們通過人工智能(AI)篩選平臺發(fā)現(xiàn)并證實這一細胞因子釋放過程需要幾個關(guān)鍵激酶的參與,包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等,并證實多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導細胞因子釋放的有效抑制劑[2]。
本次研究中,Gujral博士證實SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD(Omicron-NTD)同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子,包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF-α)等。值得一提的是,相較巴瑞替尼(Baricitinib,美國FDA已批準用于COVID-19治療[3],亦是WHO推薦臨床方案)和Ponatinib,奧雷巴替尼顯示了對于Omicron-NTD介導的細胞因子釋放更為強效的抑制作用。
奧雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介導的七種細胞因子(GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α),其50%抑制活性(EC50)均在7.7至56 nM,抑制范圍比JAK抑制劑巴瑞替尼更廣。值得注意的是,在所檢測的9例COVID-19患者PBMCs樣本中,奧雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介導產(chǎn)生的細胞因子風暴。
該研究的結(jié)論指出,SARS-CoV-2及其多個變種的NTD片段可通過激活下游多種激酶(JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等)觸發(fā)細胞因子釋放介導的過度炎癥反應。奧雷巴替尼可以通過阻斷其中的大多數(shù)激酶來抑制NTD誘導的PBMCs中細胞因子釋放,從而緩解炎癥。這意味著靶向SARS-CoV-2及其多個變種介導的細胞因子釋放所必需的多激酶藥物,如奧雷巴替尼,有望為中重度COVID-19患者提供新的治療選擇。
奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥,為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。此前,該品種已在中國獲批上市,用于治療任何TKI耐藥,并伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML)慢性期(CP)或加速期(AP)的成年患者。目前,奧雷巴替尼治療CML、急性淋巴細胞白血?。ˋLL)、以及胃腸間質(zhì)瘤(GIST)等的臨床研究正在中國、美國等地快速開展。
亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士表示,"亞盛醫(yī)藥對奧雷巴替尼的研究已開展多年。作為全球范圍內(nèi)第二個進入美國臨床的第三代BCR-ABL TKI,也是為數(shù)不多自立項開始就執(zhí)行全球研發(fā)策略的中國本土原創(chuàng)新藥,奧雷巴替尼在過去幾年已經(jīng)顯示了優(yōu)異的臨床有效性和安全性。去年,該品種在中國獲批上市用于治療耐藥CML;此外,其治療多種其他腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)也令人鼓舞。
此次在《EMBO分子醫(yī)學》雜志發(fā)表的奧雷巴替尼的臨床前研究結(jié)果首次揭示了該藥物在新冠治療領(lǐng)域的極大潛力,具有非常重大的意義。我們期待盡快啟動相關(guān)臨床研究,努力為全球新冠患者帶來更安全有效的創(chuàng)新療法。"
參考資料
關(guān)于亞盛醫(yī)藥
亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè),致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日,亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市,股票代碼:6855.HK。
亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺,處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線,包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑;新一代針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等,為全球唯一在細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展50多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼(商品名:耐立克®)曾獲中國國家藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心(CDE)納入優(yōu)先審評和突破性治療品種,并已在中國獲批,是公司的首個上市品種。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前,公司共有4個在研新藥獲得15項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定,2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見病資格認證。公司先后承擔多項國家科技重大專項,其中"重大新藥創(chuàng)制"專項5項,包括1項"企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地"及4項"創(chuàng)新藥物研發(fā)",另外承擔"重大傳染病防治"專項1項。
憑借強大的研發(fā)能力,亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進行知識產(chǎn)權(quán)布局,并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學術(shù)機構(gòu)達成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗的國際化人才團隊,同時,公司正在高標準打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場營銷團隊。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力,加速推進公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進度,真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命,以造福更多患者。
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