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美國麻省劍橋和中國北京2019年11月15日 /美通社/ -- 百濟神州 （納斯達 克代碼 : BGNE；香港聯(lián)交所代碼：06160），是一家處于商業(yè)階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和腫瘤免疫藥物的開發(fā)和商業(yè)化。公司今日宣布BRUKINSA?（英文商品名：BRUKINSA?，通用名：澤布替尼）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者[1]。BRUKINSA是首款由百濟神州自主研發(fā)獲批上市的產(chǎn)品，是公司發(fā)展歷程中的重大里程碑，也使我們向為全世界癌癥患者帶來變革型治療方案的公司的目標更近了一步。
此項加速批準是基于總緩解率（ORR）。在該適應(yīng)癥中繼續(xù)獲得批準可能取決于驗證性試驗中對臨床效益的認證和描述。
百濟神州創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長歐雷強先生表示：“我們致力于改善全球癌癥患者的治療，此次獲批使我們更接近實現(xiàn)為全球患者帶來最高質(zhì)量藥物的使命。緊接先前在這項適應(yīng)癥上獲得的突破性療法認定，今天BRUKINSA獲得FDA上市批準更是證明了其作為一項針對復發(fā)或難治性MCL治療方案的重要性。我們將繼續(xù)在其他血液腫瘤中對BRUKINSA進行開發(fā)，也希望此次獲批是為后續(xù)的眾多上市批準首開先河。”
百濟神州高級副總裁、全球藥政事物負責人閆小軍女士評論道：“BRUKINSA是一款，設(shè)計旨在最大化靶向占有率的BTK抑制劑，同時避免脫靶結(jié)合。BRUKINSA自2014年開啟廣泛的臨床項目以來，已入組1600多位患者。今天獲得加速批準是百濟神州團隊以及臨床試驗研究者們多年來付出的結(jié)果，但更重要的是要感謝參與臨床試驗的每位患者。我們很榮幸能有機會參與開發(fā)這款療法，使其成為百濟神州自主研發(fā)并被FDA批準的首款抗癌藥物?！敝袊本┐髮W腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任、淋巴瘤科主任、醫(yī)學博士朱軍教授表示：“作為一名中國腫瘤臨床醫(yī)生，能夠見證由本土生物醫(yī)藥公司自主研發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥首次獲得FDA批準的歷史突破，我感到非常激動。這一突破是我國本土生物醫(yī)藥行業(yè)和臨床腫瘤研究的一個重要里程碑，標志著我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益其中，為世界提供中國的方案，貢獻中國的智慧?！?nbsp;
美國淋巴瘤研究基金會首席執(zhí)行官Meghan Gutierrez評論道：“澤布替尼作為一項治療MCL的二線療法獲批是在該適應(yīng)癥治療方案上的重大進步。治療選擇的拓寬能夠幫助提高患者體驗，并為確診為MCL的患者帶來希望?！?/p>
BRUKINSA獲得FDA批準是基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示BRUKINSA在參與兩項臨床試驗的患者中均產(chǎn)生高達84%的總緩解率（完全緩解和部分緩解綜合；ORR）。在澤布替尼用于治療復發(fā)/難治性（R/R）MCL患者的多中心的2期臨床試驗BGB-3111-206（clinicaltrials.gov登記號: NCT03206970）中，ORR為84%（95%置信區(qū)間：74%, 91%），包括59%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項試驗中為必須）以及24%的部分緩解。此項試驗的中位持續(xù)緩解時間（DOR）為19.5個月（95%CI: 16.6, NE），中位隨訪時間為18.4個月。在全球1/2期臨床試驗BGB-3111-AU-003（clinicaltrials.gov登記號: NCT02343120）中，ORR為84%（95%置信區(qū)間：67%, 95%），包括22%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項試驗中并非必須）以及62%的部分緩解。此項試驗的中位DOR為18.5個月（95% CI:12.6, NE）[1]，中位隨訪時間為18.8個月。
BRUKINSA最常見的不良反應(yīng)（多于10%）為中性粒細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、上呼吸道感染、白細胞計數(shù)減少、血紅蛋白減少、皮疹、淤青、腹瀉、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘以及出血。最常見的嚴重不良反應(yīng)為肺炎（11%）以及出血（5%）。
在118位接受BRUKINSA治療的MCL患者中，八位患者（7%）由于不良反應(yīng)中斷治療。導致治療中斷最常見的不良反應(yīng)為肺炎（3.4%）。一位患者（0.8%）由于不良反應(yīng)而減少藥物劑量（乙肝）。
BRUKINSA的推薦用藥劑量為320mg——每次160mg、每日兩次口服用藥或是每次320mg、每日一次口服用藥，空腹或進食時服用均可。藥物劑量可根據(jù)不良反應(yīng)進行適當調(diào)整，以及在嚴重肝損害患者中以及特定藥物反應(yīng)中減少劑量[1]。
BRUKINSA預計在未來幾周內(nèi)在美國進行銷售。
關(guān)于套細胞淋巴瘤（MCL）
淋巴瘤是一組起源于B、T或NK細胞的含多種亞型的惡性腫瘤。套細胞淋巴瘤（MCL）通常是侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于“套區(qū)”的B細胞[2]。2019年，在美國預計約有74,200新增NHL病例 [3]，其中MCL新增病例為總數(shù)的6%（約4,452起）2。套細胞淋巴瘤通常預后很差，中位生存期為三至四年[4]。套細胞淋巴瘤在診斷時通常已經(jīng)處于疾病晚期。
關(guān)于BRUKINSA（澤布替尼）
BRUKINSA是一款由百濟神州科學家自主開發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的關(guān)鍵性臨床試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯(lián)合用藥治療多種B細胞惡性腫瘤。BRUKINSA于11月14日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
BRUKINSA用于治療復發(fā)/難治性（R/R）MCL患者和R/R慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的兩項新藥上市申請（NDA）已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）納入優(yōu)先審評，正在審批過程中。
BRUKINSA在美國以外國家地區(qū)尚未獲批。
關(guān)于澤布替尼的臨床項目
澤布替尼關(guān)鍵性臨床試驗包括:
關(guān)于百濟神州
百濟神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物科技公司，專注于分子靶向 和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟神州目前在中國大陸、美國、澳大利亞和瑞士擁有3,000 多名員工，在研產(chǎn)品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。百濟神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來持續(xù)、深遠的影響。百濟神州在美國銷售BRUKINSA?（澤布替尼）；在新基公司的授權(quán)下，百濟神州在華銷售 ABRAXANE®注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒 結(jié)合型）、瑞復美®（來那度胺）和維達莎®（注射用阿扎胞苷）[5]。
BRUKINSA重要安全信息
警告與注意事項
出血
致死與嚴重出血事件出現(xiàn)在接受BRUKINSA單藥治療的血液惡性腫瘤患者中。包括顱內(nèi)和胃腸道出血、血尿、血胸在內(nèi)的三級及以上出血事件出現(xiàn)在2%的接受澤布替尼單藥治療的患者中。包括紫癜和瘀點在內(nèi)的任一級別的出血事件出現(xiàn)在50%的接受澤布替尼要單治療的患者中。
無論患者是否接受過抗凝和抗血小板的聯(lián)合治療，均有出血事件發(fā)生。BRUKINSA與抗血小板或抗凝治療聯(lián)用，可能加劇出血風險。
注意監(jiān)測出血的跡象和癥狀。如果出現(xiàn)任一級別的顱內(nèi)出血，請立即停止BRUKINSA治療。取決于手術(shù)類型和出血風險，請權(quán)衡收益與風險，考慮在手術(shù)前后三至七天暫停使用接受BRUKINSA治療。
感染
致死與嚴重感染事件（包括細菌、病毒以及真菌感染）以及機會性感染出現(xiàn)在接受BRUKINSA單藥治療的血液惡性腫瘤患者中。三級及以上感染事件出現(xiàn)在23%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。最常見的三級及以上的感染為肺炎。由于乙肝病毒再激活引起的感染事件也有發(fā)生。
根據(jù)感染風險增加且接受標準治療的患者，請考慮預防單純皰疹病毒、肺囊蟲肺炎以及其他感染。注意監(jiān)測并評估患者是否有發(fā)熱或其他感染跡象和癥狀，并適當治療。
血細胞減少癥
根據(jù)實驗室評估的三級或四級血細胞減少癥，包括中性粒細胞減少癥（27%）、血小板減少癥（10%）和貧血（8%），均在接受BRUKINSA單藥治療的患者中出現(xiàn)。
在治療期間注意監(jiān)測完整的血細胞計數(shù)，并根據(jù)需要采用生長因子或輸血進行治療。
第二次原發(fā)性惡性腫瘤
第二次原發(fā)性惡性腫瘤，包括非皮膚癌，出現(xiàn)在9%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。最常見的第二次原發(fā)性惡性腫瘤是皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀皮膚細胞癌），出現(xiàn)在6%的患者中。建議患者采用防曬措施。
心律不齊
心房顫動與心房撲動出現(xiàn)在2%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。有心臟疾病危險因素、高血壓以及急性感染的患者可能面臨更高的風險。三級及以上事件出現(xiàn)在0.6%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。注意監(jiān)測心房顫動與心房撲動的跡象和癥狀，并酌情進行管理。
胚胎毒性
根據(jù)動物試驗結(jié)果，孕婦接受BRUKINSA治療可對胎兒造成傷害。懷孕大鼠在胎兒器官形成期間服用澤布替尼，藥物暴露量為患者推薦劑量（每次160 mg，每日兩次用藥）的五倍，造成了包括畸形在內(nèi)的胚胎毒性。建議女性在接受BRUKINSA治療期間避免懷孕，或等到治療停止后至少一個星期；建議男性在治療期間避免使女性懷孕，或等到治療停止后至少一個星期。
若這款藥物在懷孕期間使用，或者患者在接受藥物治療期間懷孕，應(yīng)通知患者對胎兒的潛在危險。
不良反應(yīng)
在多于10%的接受BRUKINSA治療的患者中出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞計數(shù)減少（53%）、血小板計數(shù)減少（39%）、上呼吸道感染（38%）、白細胞計數(shù)減少（30%）、血紅蛋白減少（29%）、皮疹（25%）、淤青（23%）、腹瀉（20%）、咳嗽(20%)、肌肉骨骼疼痛（19%）、肺炎（18%）、尿路感染（13%）、血尿（12%）、乏力（11%）、便秘（11%）以及出血（10%）。
藥物相互作用
CYP3A抑制劑： 當BRUKINSA與強效CYP3A抑制劑同時給藥時，調(diào)整BRUKINSA劑量至每次80 mg、每日一次。當BRUKINSA與溫和CYP3A抑制劑同時給藥時，調(diào)整BRUKINSA劑量至每次80 mg，每日兩次。
CYP3A 誘導劑：避免與溫和或強效CYP3A誘導劑同時服用。
特定人群
肝損害：BRUKINSA針對有嚴重肝損害患者的推薦劑量為每次80 mg，每日兩次口服用藥。
適應(yīng)癥
BRUKINSA是一款酪氨酸酶抑制劑用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。此項適應(yīng)癥基于總緩解率獲得加速批準。在此適應(yīng)癥中的繼續(xù)批準可能取決于確認性試驗中確證與和臨床益處描述。
前瞻性聲明
該新聞稿包含根據(jù)《1995 年私人證券訴訟改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他聯(lián)邦證券法律下定義的前瞻性聲明，包括百濟神州有關(guān)BRUKINSA商業(yè)化的計劃和預期、臨床數(shù)據(jù)對患者的潛在影響，以及百濟神州有關(guān)BRUKINSA臨床開發(fā)、藥政審評與商業(yè)化的進一步開發(fā)以及預估。由于各種重要因素的影響，實際結(jié)果可能與前瞻性聲明有重大差異。這些因素包括了以下事項的風險：百濟神州證明其候選藥物功效和安全性的能力；候選藥物的臨床結(jié)果可能不支持進一步開發(fā)或上市審批；藥政部門的行動可能會影響到臨床試驗的啟動、時間表和進展以及產(chǎn)品上市審批；百濟神州的上市產(chǎn)品及藥物候選物（如能獲批）獲得商業(yè)成功的能力；百濟神州 對其技術(shù)和藥物知識產(chǎn)權(quán)保護獲得和維護的能力；百濟神州依賴第三方進行藥物開發(fā)、生產(chǎn)和其他服務(wù)的情況；百濟神州有限的營運歷史和獲得進一步的營運資金以完成候選藥物開發(fā)和商業(yè)化的能力；以及百濟神州在最近季度報告的 10-Q 表格中“風險因素”章節(jié)里更全面討論的各類風險；以及百濟神州向美國證券交易委員會期后呈報中關(guān)于潛在風險、不確定性以及其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息僅及于新聞稿發(fā)布之日，除非法律要求，百濟神州并無責任更新該些信息。
[1] BRUKINSA (zanubrutinib) Prescribing Information. beigene.com/PDF/BRUKINSAUSPI.pdf. BeiGene, Ltd; November 14, 2019.
[2] https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS4_MCL_Facts_2018-final.pdf
[3] https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/key-statistics.html
[4] Philip J. Bierman, James O. Armitage, in Goldman's Cecil Medicine (Twenty Fourth Edition), 2012.
[5] ABRAXANE®、瑞復美®和維達莎®為新基醫(yī)藥公司的注冊商標。
