法國卡斯特爾2024年9月23日 /美通社/ -- 皮爾法伯2024年8月30日宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)BRAFTOVI® （恩考芬尼）與MEKTOVI® （比美替尼）聯(lián)合用于治療攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者。此次批準(zhǔn)基于II期PHAROS試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性、開放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)試驗(yàn)，旨在確定BRAFTOVI® + MEKTOVI®對(duì)未接受過治療和之前接受過治療的BRAFV600E 突變轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效和安全性。[1]
皮爾法伯首席執(zhí)行官Eric Ducournau表示："我們很高興能夠?qū)?/b>BRAFTOVI®（恩考芬尼）與MEKTOVI®（比美替尼）聯(lián)合治療擴(kuò)展到歐洲患有BRAFV600E 突變的晚期NSCLC成年患者。目前BRAFV600E 突變的NSCLC患者可選擇的靶向治療方法有限，因此此次批準(zhǔn)是一個(gè)重要的里程碑，因?yàn)锽RAFTOVI® + MEKTOVI®將為這些患者提供其他有效的靶向治療選擇。"
歐盟委員會(huì)基于歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）于7月25日發(fā)布的肯定意見做出該決定，并參考了II期PHAROS 試驗(yàn)結(jié)果[1]-[3]。在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗(yàn)的主要終點(diǎn)【由獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）確定的客觀緩解率（ORR）】已達(dá)到要求。在未接受過治療的患者群體（59人）中，ORR為75%（95% CI：62，85），其中包括15%的完全緩解（CR）和59%的部分緩解（PR）[1]-[3]。更新結(jié)果顯示，在額外10個(gè)月的隨訪后，64%的患者在至少12個(gè)月內(nèi)維持了緩解，持續(xù)時(shí)間中位數(shù)（mDOR）為40個(gè)月（95% CI：23.1，無法估計(jì)[NE]）[2],[3]*。
對(duì)于曾接受過先前治療的患者（39人），IRR確定的ORR為46%（95% CI：30 63），包括10%的CR和36%的PR[1]。更新結(jié)果顯示，在額外10個(gè)月的隨訪后，44%的患者在至少12個(gè)月內(nèi)維持了緩解，mDOR為16.7個(gè)月（95% CI：7.4，NE）[2],[3]*。
在PHAROS試驗(yàn)中觀察到最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE ≥20%）包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（AE），最常見的是結(jié)腸炎（3%）。報(bào)告的一例5級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為顱內(nèi)出血[1]。
"歐洲委員會(huì)的批準(zhǔn)凸顯了我們?cè)诜伟┑任礉M足需求疾病領(lǐng)域不斷致力于帶來實(shí)質(zhì)性變化的承諾"，皮爾法伯醫(yī)療、患者及消費(fèi)者事務(wù)負(fù)責(zé)人Núria Perez-Cullell表示。"通過與輝瑞的長期合作伙伴關(guān)系，我們能夠利用自身的能力和經(jīng)驗(yàn)，為BRAFV600E 突變的晚期NSCLC患者提供這一創(chuàng)新的聯(lián)合療法。我們將繼續(xù)致力于發(fā)揮臨床開發(fā)項(xiàng)目的全部潛力，以便繼續(xù)向歐洲患者提供前景廣闊的靶向腫瘤藥物。"
2023年10月12日，皮爾法伯合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)BRAFTOVI® + MEKTOVI®用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測發(fā)現(xiàn)的BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）成年患者。[4] BRAFTOVI® + MEKTOVI®目前在歐洲及其他國家已獲批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAFV600 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。[5],[6] 此外，BRAFTOVI®與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合在歐洲及其他國家也獲批準(zhǔn)用于治療先前接受過系統(tǒng)治療的帶有BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成年患者[5]。
*在將新抗癌治療視為事件（與疾病進(jìn)展和死亡一起）進(jìn)行敏感性分析后，治療前未接受過治療的患者中，mDOR為23.1個(gè)月（14.8，NE），而先前接受過治療的患者中為12.0個(gè)月（6.3，NE）[2]。 |
關(guān)于PHAROS
PHAROS（NCT03915951）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單臂、多中心、非隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)，旨在確定BRAFTOVI®（恩考芬尼450mg QD）聯(lián)合MEKTOVI®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室進(jìn)行下一代測序或聚合酶鏈反應(yīng)檢測來確定。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST v1.1通過獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）確認(rèn)的ORR；次要目標(biāo)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點(diǎn)以及安全性。該試驗(yàn)在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個(gè)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。
PHAROS試驗(yàn)由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進(jìn)行。
關(guān)于BRAFV600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)
肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，全球每年有超180萬人死于肺癌[7]。在全球范圍內(nèi)，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發(fā)病例超過240萬。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%[8],[9]。
目前，估計(jì)多達(dá)69%的晚期NSCLC患者在多個(gè)基因中存在可靶向治療的突變[10]。
大約1-2%的NSCLC病例存在BRAFV600E突變。[11]它們通過改變MAP激酶（MAPK）信號(hào)通路，刺激腫瘤細(xì)胞生長和增殖。研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時(shí)抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。[1],[12]
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在攜帶基因變異的NSCLC患者的治療方面取得了巨大進(jìn)展，例如通過生物標(biāo)志物檢測可發(fā)現(xiàn)的BRAFV600E 突變。[13],[14] 近年來，隨著靶向治療的進(jìn)步和生物標(biāo)志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。[15]
關(guān)于BRAFTOVI®+MEKTOVI®
BRAFTOVI®（恩考芬尼）是一種強(qiáng)效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI®（比美替尼）是一種強(qiáng)效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAFV600E突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中會(huì)被持續(xù)性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現(xiàn)了該通路激活不受控制的現(xiàn)象，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌（CRC）和NSCLC[1],[16]。
2018年，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)BRAFTOVI®+MEKTOVI®用于治療具有BRAFV600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。該批準(zhǔn)是基于隨機(jī)、主動(dòng)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心III期COLUMBUS試驗(yàn)的結(jié)果。
2020年，BRAFTOVI®獲得歐盟批準(zhǔn)，與西妥昔單抗聯(lián)合用于接受過系統(tǒng)治療、攜帶BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者。該批準(zhǔn)是基于隨機(jī)、主動(dòng)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心III期BEACON CRC試驗(yàn)的結(jié)果。
輝瑞擁有BRAFTOVI®和MEKTOVI®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區(qū)所有國家的獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。小野制藥有限公司擁有這兩種產(chǎn)品在日本和韓國的獨(dú)家商業(yè)權(quán)，Medison擁有以色列的獨(dú)家商業(yè)權(quán)，皮爾法伯擁有這兩種產(chǎn)品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區(qū)）的獨(dú)家商業(yè)權(quán)。
與BRAFTOVI®和MEKTOVI®使用有關(guān)的完整產(chǎn)品信息和安全信息均載于《產(chǎn)品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在歐洲公共評(píng)估報(bào)告（EPAR）中發(fā)布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。完整的SmPC可訪問：https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/braftovi-epar-product-information_en.pdf 和https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf
References |
[1] Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.2023;41:21,3700-3711. |
[2] BRAFTOVI® Summary of Product Characteristics. Pierre Fabre Médicament, August 2024. |
[3] MEKTOVI® Summary of Product Characteristics. Pierre Fabre Médicament, August 2024. |
[4] Pfizer Inc. U.S. FDA Approves Pfizer's BRAFTOVI® + MEKTOVI® for BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-braftovir-mektovir- braf-v600e. Last accessed: July 2024. |
[5] European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi. Last accessed: July 2024. |
[6] European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi. Last accessed: July 2024. |
[7] Cancer Today. Lung Factsheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea- bronchus-and-lung-fact-sheet.pdf. Last accessed: July 2024. |
[8] Cancer Today. World Factsheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world- fact-sheet.pdf. Last accessed: July 2024 |
[9] American Cancer Society. What is lung cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what- is.html. Last accessed: July 2024. |
[10] Fois S. S et al. Molecular Epidemiology of the Main Druggable Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 612. |
[11] Planchard, D., Sanborn, R.E., Negrao, M.V. et al. BRAFV600E-mutant metastatic NSCLC: disease overview and treatment landscape. |
[12] Yan N, Guo S, Zhang H, et al. BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front Oncol. 2022;12:863043. doi: 10.3389/fonc.2022.863043. |
[13] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl. 4), iv192-iv237. Doi:10.1093/annonc/mdy275. |
[14] König D, Savic Prince S, Rothschild SI. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers. 2021;13(4), 804. doi:10.3390/cancers13040804. |
[15] Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7), 640–649. doi:10.1056/NEJMoa1916623. |
[16] Delord J-P, et al. Phase I Dose-Escalation and -Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in Metastatic BRAF- Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5339-5348. |
