北京2024年9月10日 /美通社/ -- 合成科學(xué)融合了合成化學(xué)與合成生物學(xué)，在科技革命和產(chǎn)業(yè)變革中扮演著關(guān)鍵角色。它不僅促進了新材料和藥物的開發(fā)，還在解決疾病治療、糧食安全和環(huán)境保護等全球性挑戰(zhàn)中發(fā)揮了重要作用。2023年5月發(fā)布的《中國合成科學(xué)2035發(fā)展戰(zhàn)略》體現(xiàn)了國家對這一領(lǐng)域的高度重視。隨著技術(shù)在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和材料科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用不斷擴大，市場需求也在持續(xù)增長。合成科學(xué)正成為推動科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的強大引擎，基因合成被譽為"生命編程"的核心技術(shù)，是推動合成科學(xué)的核心驅(qū)動力，既促進了基礎(chǔ)研究，也為藥物開發(fā)、基因治療和個性化醫(yī)療提供了強大支持。
擎科生物突破技術(shù)壁壘形成基因合成自主全產(chǎn)業(yè)鏈的基因工廠，并向下游多個應(yīng)用領(lǐng)域拓展，以此推動生物技術(shù)和生物經(jīng)濟發(fā)展。
基因工廠是以基因合成要素中的合成原料、合成設(shè)備及合成工藝進行自動化自我聚集，搭建出合成要素的生產(chǎn)平臺，實現(xiàn)穩(wěn)定、高效、自主研發(fā)、自動化的基因合成智能生產(chǎn)系統(tǒng)。
基因工廠生產(chǎn)的基因合成產(chǎn)品類型從300 bp到5 kb甚至更長，廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域，從科學(xué)研究到工業(yè)生產(chǎn)。例如，Oligo合成在分子生物學(xué)研究、分子診斷、基因編輯和核酸藥物等多個領(lǐng)域中具有廣泛應(yīng)用，不僅為科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新提供了關(guān)鍵工具，還為拓展疾病治療方法開辟了新途徑?；蚝铣傻膽?yīng)用涵蓋核酸、氨基酸和蛋白質(zhì)等多個領(lǐng)域，在基礎(chǔ)科研中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時也廣泛應(yīng)用于核酸疫苗、基因細胞療法等領(lǐng)域。而基因組合成和最簡基因組合成的應(yīng)用，則包括生物育種、菌種改造以及代謝改造等領(lǐng)域的應(yīng)用，將對未來食品和材料領(lǐng)域產(chǎn)生積極影響。
為揭開基因工廠的神秘面紗，擎科生物推出"云探秘基因工廠"系列文章，帶領(lǐng)大家深入了解。
基因合成的起點是寡核苷酸合成，寡核苷酸合成為基因合成提供了至關(guān)重要的原材料。在這個過程中，合成原料是寡核苷酸合成的基礎(chǔ)，正如俗話所說："巧婦難為無米之炊"，合成原料的質(zhì)量直接決定了最終產(chǎn)品的準確性和可靠性。同時，合成儀作為核心裝備，其通量、載量、長度和效率也顯著影響合成的成本和質(zhì)量。因此，我們首先聚焦于"基因工廠"的核心基礎(chǔ)——合成原料和合成儀。
01 合成原料
盡管酶促合成法近年來有了顯著的發(fā)展，亞磷酰胺三酯化學(xué)合成法仍然是寡核苷酸合成的主流技術(shù)。寡核苷酸的化學(xué)合成始于20世紀40年代末，1987年美國Marvin H.Caruthers 教授研發(fā)出DNA單鏈合成的固相亞磷酰胺法（Phosphoramidite Synthesis，SPS），并通過固相技術(shù)和自動化合成儀，使得寡核苷酸合成效率大幅增加。
合成原料包括核苷亞磷酰胺單體（如腺苷、胞苷、鳥苷、胸苷）、脫保護和偶聯(lián)試劑、固相載體、保護基團、洗脫和純化試劑、溶劑及緩沖液，以及反應(yīng)催化劑，這些原料和試劑共同保證了合成過程的效率和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
磷酰胺三酯合成法由脫保護、偶聯(lián)、加帽和氧化四步化學(xué)反應(yīng)組成循環(huán)，在每個循環(huán)中，（1）脫保護，通過酸處理去除新引入的核苷酸5'-羥基上的DMT保護基團，使其暴露出來，為下一個核苷酸的連接做好準備；（2）偶聯(lián)，使用活化的磷酰胺三酯核苷酸與已固定在固相載體上的核苷酸鏈進行化學(xué)偶聯(lián)，形成磷酸二酯鍵，將新的核苷酸添加到鏈的3'端；（3）加帽，未偶聯(lián)的5'-羥基會被加帽以防止它們在后續(xù)循環(huán)中反應(yīng)，確保只有偶聯(lián)成功的鏈繼續(xù)延長；（4）氧化，最后通過氧化劑將不穩(wěn)定的三價磷原子氧化為更穩(wěn)定的五價磷，從而使鏈上的磷酸二酯鍵得到鞏固。以此循環(huán)，直到完成指定寡核苷酸序列的合成。
合成完成后，寡核苷酸鏈仍固定在固相載體上，需使用裂解液打斷固相載體與寡核苷酸之間的連接，將合成好的寡核苷酸從固相載體上氨解切割下來，并去除寡核苷酸上的各種保護基團，包括堿基上的保護基和糖基2'位的TBDMS基團，最后通過高效液相色譜（HPLC）或其他純化方法，分離并純化目標寡核苷酸序列，以去除未反應(yīng)的殘留物和副產(chǎn)物。
擎科生物子公司迪納興科，專注于DNA和RNA修飾單體的研發(fā)和生產(chǎn)，合成原材料年產(chǎn)量達200噸。自主研發(fā)了包括修飾單體＆CPG、DNA合成試劑、條狀分子篩、合成柱在內(nèi)的一系列合成產(chǎn)品，已成為國內(nèi)DNA合成試劑的主要供應(yīng)商之一，為擎科生物實現(xiàn)"基因工廠"生產(chǎn)要素的自我聚集，提供了合成原料的支撐。擎科生物依托高品質(zhì)的合成原料進行寡核苷酸合成，進而提供高品質(zhì)基因合成服務(wù)，最終推動抗體藥物研發(fā)、生物育種等應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。同時，這些合成原料也能滿足核酸藥物開發(fā)更高質(zhì)量要求的需求。
含水量低：完全能夠能達到ppm級別；
純度高：完全能夠替代同類進口產(chǎn)品，確保合成的高效率；
包裝靈活：根據(jù)客戶需求提供100 mL~200 L的不同包裝。
含水量低、純度高；
產(chǎn)品種類豐富、應(yīng)用廣泛；
可定制化合成。
oligo純度高，突變率低；
降低整體合成成本；
合成柱容量大，可裝載更多試劑。
02 合成儀
合成儀作為基因工廠的"心臟"，是DNA和RNA合成的底層核心裝備，其通量、載量、長度和效率等關(guān)鍵參數(shù)決定了合成的成本和質(zhì)量。它不僅需要高度自動化和精密控制，還需具備處理復(fù)雜序列的能力，以確保每一個堿基的準確插入?，F(xiàn)代合成儀顯著提高了合成效率和準確性，減少了人工操作的誤差，能夠同時合成多個不同的DNA序列，滿足大規(guī)模生產(chǎn)需求。高性能的合成儀能減少錯誤率，提高合成速度和產(chǎn)量。
基于擎科生物多年的合成領(lǐng)域研究經(jīng)驗以及原始數(shù)據(jù)累積分析，擁有高質(zhì)量、高載量、高通量3個技術(shù)平臺，在2014年成功研制出單鏈核酸合成儀-192B，并在隨后的幾年開發(fā)出可應(yīng)用于不同領(lǐng)域具備差異化功能的產(chǎn)品系列：單鏈核酸合成儀-12P、單鏈核酸合成儀-24P、單鏈核酸合成儀-192P/B、單鏈核酸合成儀-768B，并在2023年4月發(fā)布擎核TsiKer®高載量合成儀。
擎科生物憑借自主研發(fā)的合成原材料和先進的合成設(shè)備，突破了基因合成領(lǐng)域的技術(shù)壁壘，建立了自主全產(chǎn)業(yè)鏈的"基因工廠"。未來，擎科生物也將繼續(xù)創(chuàng)新和拓展，推動科技進步和產(chǎn)業(yè)升級。
