禮來(lái)制藥宣布 Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的臨床3期研究結(jié)果

Donanemab 顯著減緩患者認(rèn)知和功能的下降
近半數(shù) (47%) 的donanemab受試者（安慰劑組為 29%）在用藥1 年后沒(méi)有出現(xiàn)臨床進(jìn)展（定義為 CDR-SB評(píng)分 沒(méi)有下降） 
3 期試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有評(píng)估認(rèn)知和功能下降的次要終點(diǎn) 
對(duì)比安慰劑，donanemab 治療后減緩了患者臨床下降達(dá) 35%，同時(shí)日常生活能力下降的速度減緩了 40%
超過(guò)一半的donanemab組受試者在治療 12 個(gè)月時(shí)完成了研究藥物的給藥 

印第安納波利斯2023年5月4日 /美通社/ -- 禮來(lái)制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）在今天宣布名為TRAILBLAZER-ALZ 2的 3 期臨床研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)果顯示donanemab顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能的下降。Donanemab 達(dá)到了基于阿爾茨海默病綜合評(píng)分量表（iADRS）評(píng)估的從基線到18個(gè)月的主要終點(diǎn)。 試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)iADRS是評(píng)估患者認(rèn)知和日常生活能力，例如管理財(cái)務(wù)、駕駛、參與興趣愛(ài)好活動(dòng)和談?wù)摃r(shí)事。同時(shí)，研究也達(dá)到了評(píng)估認(rèn)知和功能下降的所有次要終點(diǎn)，并顯示出與主要終點(diǎn)結(jié)果程度相似的具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的臨床獲益?；谶@些結(jié)果，禮來(lái)將盡快開(kāi)展全球范圍內(nèi)的遞交工作，并預(yù)計(jì)在本季度內(nèi)向FDA遞交上市申請(qǐng)。此外，禮來(lái)將與 FDA 以及全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，推動(dòng)藥物盡快獲批。

聲明：

1、 該適應(yīng)癥為研究中的藥品用法，尚未在中國(guó)大陸地區(qū)獲批
2、 禮來(lái)不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用

TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估 donanemab – 一種試驗(yàn)性的靶向淀粉樣蛋白斑塊的療法的安全性和有效性。該研究招募了患有早期癥狀性阿爾茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 和輕度癡呆階段，并存在確證的AD神經(jīng)病理的患者，受試者一旦達(dá)到預(yù)設(shè)的腦淀粉樣蛋白斑塊清除狀態(tài)后即可被認(rèn)為完成了donanemab的給藥。

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的受試者在試驗(yàn)中會(huì)通過(guò)腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物）進(jìn)行分層。該研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者所組成，并具有足夠的把握度。在該人群中，主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35% (p<0.0001)，且另一個(gè)重要的關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評(píng)分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36% (p <0.0001)。其他預(yù)設(shè)的次要分析結(jié)果顯示：

• 47% 的 donanemab 受試者 1年時(shí)間的CDR-SB 評(píng)分無(wú)下降，CDR-SB 是評(píng)估疾病嚴(yán)重度的關(guān)鍵指標(biāo)（相比而言，安慰劑組的數(shù)據(jù)為 29%，p<0.001）。
• 由于達(dá)成了斑塊的徹底清除，52% 的受試者在 1 年時(shí)間完成了donanemab給藥，72% 的受試者在 18 個(gè)月時(shí)完成了donanemab給藥。
• 接受donanemab 治療的受試者在 18 個(gè)月時(shí)日常生活能力下降的程度減緩了40% [根據(jù)阿爾茨海默病合作研究——工具性日常生活能力量表 (ADCS-iADL) 測(cè)量，p<0.0001]。
• 與安慰劑相比，接受donanemab 治療的受試者疾病進(jìn)展到下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了 39%（通過(guò)CDR-Global Score評(píng)分測(cè)量，HR=0.61；p<0.001）。

"在過(guò)去的 20 年間，禮來(lái)的科學(xué)家通過(guò)闡明 AD 病理的基本機(jī)制并發(fā)現(xiàn)能夠探蹤到AD病理的成像和血液生物標(biāo)志物工具，在抗擊阿爾茨海默病方面開(kāi)辟了新的道路"，禮來(lái)制藥首席科學(xué)家兼禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室總裁Daniel Skovronsky博士表示："我們非常欣喜地看到 donanemab 在本次試驗(yàn)中獲得了陽(yáng)性的臨床結(jié)果，對(duì)于參與試驗(yàn)的阿爾茨海默病患者而言，這一結(jié)果是令人信服的且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這是首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病的研究藥物的3期研究能達(dá)到如此令人矚目的結(jié)果——可使臨床和功能的衰退減緩 35%。"

該研究還招募了少部分基線 tau蛋白水平高的受試者 (n=552)，代表著疾病進(jìn)展至稍后階段的AD患者。由于預(yù)計(jì)這些受試者病程會(huì)進(jìn)展得更快并且對(duì)治療的反應(yīng)會(huì)弱一些，所以該研究的目標(biāo)人群是tau蛋白中等水平的人群。試驗(yàn)入組的這些tau蛋白高水平的受試者會(huì)和tau蛋白中等水平的受試者整合到一起進(jìn)行額外的主要分析 (n=1736)。在這一整合人群中，donanemab 依然在所有臨床終點(diǎn)（p<0.001）中都顯示出有意義的陽(yáng)性結(jié)果，CDR-SB 和 iADRS 評(píng)分分別顯示donanemab可減緩 29% 和 22% 的下降。

試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常（ ARIA ）的發(fā)生率與2期研究 TRAILBLAZER-ALZ 結(jié)果一致。 ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是大腦一個(gè)或多個(gè)區(qū)域出現(xiàn)暫時(shí)性的腫脹 (ARIA-E) 或微出血或表面鐵沉積 (ARIA-H)，這兩種情況都可以通過(guò)核磁共振成像檢測(cè)到。在整個(gè) donanemab 治療組中，24.0% 的受試者發(fā)生 ARIA-E，其中 6.1% 出現(xiàn)癥狀性 ARIA-E。 ARIA-H 發(fā)生率在donanemab治療組為 31.4%，而安慰劑組則為 13.6%。大多數(shù) ARIA 病例為輕度至中度，并可在適當(dāng)?shù)闹委煴O(jiān)測(cè)下消退或者穩(wěn)定。 ARIA 通常沒(méi)有癥狀，但可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的事件。在這項(xiàng)研究中，嚴(yán)重 ARIA 的發(fā)生率為 1.6%，包括兩名歸因于ARIA 而死亡的受試者和另一名在出現(xiàn)嚴(yán)重 ARIA 事件后死亡的受試者。 8.7% 的受試者發(fā)生了輸液相關(guān)反應(yīng)，大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為輕度至中度。

"我們因 donanemab 可能提供的潛在臨床獲益而感到鼓舞，雖然正如很多治療使人衰弱和致命疾病的有效療法一樣，該療法也可能存在嚴(yán)重且危及生命的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)"，禮來(lái)制藥神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域研發(fā)副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示： "我們注意到研究結(jié)果顯示處于疾病早期病理階段的患者可能對(duì)靶向淀粉樣蛋白的治療最有效。在此，我們感謝所有參與臨床試驗(yàn)的受試者和他們的家人，和我們一起不遺余力地尋找這種疾病的解決方案。 "

TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明，通過(guò)淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行腦部掃描可觀察到，除了減緩認(rèn)知和功能下降外，donanemab早在開(kāi)始治療后 6 個(gè)月就顯著降低了受試者腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊水平，而且許多患者達(dá)到淀粉樣蛋白病理陰性^[1]（ 在tau 蛋白中等水平人群中 ，34% 的受試者在 治療6 個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白清除，71%的 受試者在 12 個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白清除）。

"淀粉樣蛋白斑塊是一個(gè)定義阿爾茨海默病疾病的病理生理學(xué)特征"，TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗(yàn)的研究中心之一，Banner Research首席執(zhí)行官 Eric Reiman 博士表示，"這項(xiàng)研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)為去除淀粉樣蛋白斑塊與患者臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)性提供了令人信服的證據(jù)支持。"

"這些 3 期數(shù)據(jù)證實(shí)了我們?cè)?TRAILBLAZER-ALZ 研究中所觀察到的獲益。這也意味著如果donanemab獲得批準(zhǔn)，將是早期癥狀性阿爾茨海默病患者治療方式的里程碑，并將幫助他們繼續(xù)參與有意義的活動(dòng)。"禮來(lái)公司執(zhí)行副總裁兼禮來(lái)神經(jīng)科學(xué)總裁Anne White表示。 "我們相信我們的研究數(shù)據(jù)符合醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心 (CMS) 所描述的‘高水平證據(jù)'，這也是重新考量其國(guó)家醫(yī)療覆蓋指標(biāo)的觸發(fā)因素?；加性缙诎柎暮Ｄ〉幕颊咝枰⑶覒?yīng)該獲得全面的保障和已獲批的療法。"

關(guān)鍵研究結(jié)果表明： 

在tau 蛋白中等水平人群中，基線特征與其他同期開(kāi)展的早期癥狀性 AD 研究相似（例如，MMSE 評(píng)分為 22.9）。安慰劑組疾病進(jìn)展如預(yù)期所示（iADRS 和 CDR-SB 在 18 個(gè)月內(nèi)分別下降了 9.3 和 1.9 點(diǎn)）。預(yù)設(shè)的分析使用的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法包括重復(fù)測(cè)量混合模型 (MMRM) 和自然三次樣條 (NCS) 分析，兩種分析方法的結(jié)果類似。以下療效指標(biāo)顯示了對(duì)比donanemab與使用安慰劑治療的受試者在 18 個(gè)月時(shí)的下降情況：

在tau蛋白中等水平及高tau蛋白水平的整合人群中，基線 MMSE 評(píng)分為 22.3，安慰劑組與tau 蛋白中等水平人群相比表現(xiàn)出更大幅度的下降（在 18 個(gè)月內(nèi)iADRS 和 CDR-SB分別惡化 13.1 和 2.4 分）。 18 個(gè)月時(shí)的研究結(jié)果顯示：

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整結(jié)果將于 7 月在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上公布，并同期將于臨床學(xué)術(shù)期刊上進(jìn)行發(fā)表。

關(guān)于 TRAILBLAZER-ALZ 2和 TRAILBLAZER-ALZ 研究 

TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究，旨在驗(yàn)證 donanemab 在患有早期癥狀性阿爾茨海默病（阿爾茨海默病源性MCI 或輕度癡呆）并存在AD神經(jīng)病理證據(jù)的 60-85 歲受試者中的安全性和有效性。該試驗(yàn)招募了 1,736 名受試者，這些受試者基于認(rèn)知評(píng)估結(jié)合淀粉樣蛋白斑塊和 tau 蛋白分期PET 成像進(jìn)行篩選。 

禮來(lái)在2021年披露并在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上發(fā)表了donanemab2期試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ研究的結(jié)果。此外，禮來(lái)還在 2022 年第 15 屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn) (CTAD) 會(huì)議上披露了第一個(gè)針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的比較研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究數(shù)據(jù)。 

禮來(lái)將繼續(xù)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗(yàn)的重點(diǎn)是預(yù)防臨床前 AD 受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一項(xiàng)目前正在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊(cè)研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過(guò)新的 MRI 序列、基于血液生物標(biāo)志物和donanemab的不同給藥方案來(lái)增強(qiáng)我們對(duì) ARIA 的理解。 

關(guān)于阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種致命性的疾病，會(huì)導(dǎo)致記憶力和其他認(rèn)知能力的進(jìn)行性下降。阿爾茨海默病引起的癡呆是最常見(jiàn)的癡呆形式，占所有癡呆病例的 60% 至 80%^[2]。目前，全世界有超過(guò) 5500 萬(wàn)癡呆癥患者，預(yù)計(jì)到 2050 年，這一數(shù)字將增加到近 1.39 億^[3]。全世界每年新診斷出超過(guò) 1000 萬(wàn)例癡呆癥病例，這意味著每 3.2 秒就有一例新病例，這極大地增加了社會(huì)和家庭的照顧負(fù)擔(dān)。

關(guān)于禮來(lái)制藥

禮來(lái)制藥是一家從事藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司，致力于通過(guò)創(chuàng)新改善人類健康水平。禮來(lái)制藥誕生于一個(gè)多世紀(jì)之前，于1876年由禮來(lái)上校在美國(guó)印第安納州創(chuàng)立，公司創(chuàng)始人致力于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品以滿足切實(shí)的醫(yī)療需求。今天，我們?nèi)匀粓?zhí)著于這一使命，并基于此開(kāi)展工作。在全球范圍內(nèi)，我們的員工始終努力研發(fā)能為人類生活帶來(lái)改變的藥物，并將其提供給那些切實(shí)所需的患者。不僅如此，我們還致力于改善公眾對(duì)于疾病的理解、并更好地開(kāi)展疾病管理，同時(shí)通過(guò)投身于慈善事業(yè)和志愿者活動(dòng)回饋社會(huì)。禮來(lái)本著"植根中國(guó)，造福中國(guó)"的理念，著力拓展在華業(yè)務(wù)，在糖尿病、腫瘤、免疫、疼痛和神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域居領(lǐng)先地位。如果需要了解更多關(guān)于禮來(lái)制藥的信息，請(qǐng)登錄：www.lilly.com。

[1] 1. JAMA. 2011;305(3):275-283
[2] Alzheimer's Association. 2022 Alzheimer's Disease Facts and Figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf.  Accessed May 12, 2022. 
[3] Alzheimer's Disease International. Dementia Statistics.? https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.  Accessed May 12, 2022. https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/. Accessed May 12, 2022.