在ASCEND 試驗(yàn)針對(duì)既往接受過(guò)治療的患者中，acalabrutinib治療組在第4年仍保持療效和持續(xù)安全性
上海2022年6月6日 /美通社/ -- ELEVATE-TN III 期臨床試驗(yàn)約5年的中位隨訪更新結(jié)果顯示，阿斯利康的 acalabrutinib在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）中無(wú)論是單藥還是聯(lián)合療法相較于苯丁酸氮芥（chlorambucil）聯(lián)合奧妥珠單抗（obinutuzumab）治療，在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）方面保持統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性優(yōu)勢(shì)，并且安全性和耐受性都與已知情況一致[1]。
結(jié)果還顯示，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗療法在初治CLL成人患者中的總生存期（OS）更長(zhǎng)[1]。CLL是成人白血病中最常見的類型，2019年全球確診患者超過(guò)10萬(wàn)人。
在58.2個(gè)月的中位隨訪中，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.11，95%置信區(qū)間[CI] 0.07-0.16），而acalabrutinib單藥治療可降低79%（基于HR 0.21，95% CI 0.15-0.30）[1]。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，任何治療組均未達(dá)到中位值[1]。acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%（基于HR 0.55，95% CI 0.30-0.99）[1]。據(jù)估計(jì)，接受acalabrutinib聯(lián)合治療的患者中有90%在第5年仍存活，而acalabrutinib單藥治療組患者5年生存率為84%，接受苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯(lián)合療法患者的5年生存率為82%。
另外，ASCEND III期臨床試驗(yàn)的隨訪數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性成人CLL患者，與研究者選擇的利妥昔單抗聯(lián)合idelalisib（IdR）或苯達(dá)莫司?。˙R）治療相比，acalabrutinib單藥在4年里顯示出持續(xù)的PFS獲益（基于研究者評(píng)估）[3]。在42個(gè)月時(shí)，估計(jì)62%接受acalabrutinib治療的患者仍然存活并且疾病未進(jìn)展，而這一數(shù)字在IdR/BR治療組患者只有19%[3]。acalabrutinib組和IdR/BR組的中位隨訪時(shí)間分別為46.5個(gè)月和45.3個(gè)月[3]。
Acalabrutinib在ELEVATE-TN和ASCEND臨床試驗(yàn)中的安全性和耐受性與早期結(jié)果一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)[1],[3]。
Willamette Valley癌癥研究所研究主管，美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)血液學(xué)研究醫(yī)學(xué)主任， ELEVATE-TN臨床試驗(yàn)首席研究者，Jeff P.Sharman醫(yī)學(xué)博士說(shuō)："經(jīng)過(guò)近五年的隨訪，ELEVATE-TN的數(shù)據(jù)支持我在臨床實(shí)踐中看到的情況，為臨床醫(yī)生處方該療法提供了進(jìn)一步的保證。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者通常會(huì)持續(xù)治療多年，因此長(zhǎng)期療效和耐受性是醫(yī)生在決定治療方案時(shí)考慮的關(guān)鍵因素。這些數(shù)據(jù)顯示，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib 聯(lián)合奧妥珠單抗治療有助于那些之前未經(jīng)治療的患者活得更長(zhǎng)，并且總體耐受性良好。"
阿斯利康血液學(xué)研發(fā)高級(jí)副總裁Anas Younes說(shuō)："我們致力于為血液病患者提供有效和安全的療法。由于慢性淋巴細(xì)胞白血病的慢性性質(zhì)，以及患者有合并癥的可能，有效性和安全性這兩個(gè)因素就尤其重要。我們?cè)贏SCO公布的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)總體顯示acalabrutinib在主要治療情境下表現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)和持續(xù)的安全性，為患者及醫(yī)生提供更多選擇。"
結(jié)果于 2022 年 6 月 4 日在 2022 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布。
ELEVATE-TN臨床試驗(yàn)的主要療效結(jié)果摘要[1]
Median follow-up of 58.2 months (range: 0.0-72.0)
中位隨訪時(shí)間為58.2個(gè)月（范圍：0.0-72.0）
有效性指標(biāo) |
Acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組 N=179 |
Acalabrutinib單藥組 N=179 |
苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗組 N=177 |
PFS* 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間* |
|||
中位PFS，月 |
NR |
NR |
27.8 |
HR (95% CI) |
0.11 (0.07-0.16) |
0.21 (0.15-0.30) |
- |
P值 |
<0.0001 |
<0.0001 |
- |
60個(gè)月時(shí)的估計(jì)PFS，% |
84 |
72 |
21 |
OS? 總生存期? |
|||
中位OS，月 |
NR |
NR |
NR |
HR (95% CI) |
0.55 (0.30-0.99) |
0.98 (0.58-1.64) |
- |
P值? |
0.0474 |
0.9816 |
- |
60個(gè)月時(shí)的估計(jì)OS，% |
90 |
84 |
82 |
ORR* 總體緩解率 |
|||
ORR, % (95% CI) |
96.1 (92.1-98.1) |
89.9 (84.7-93.5) |
83.1 (76.8-87.9) |
p-value P值 |
<0.0001 |
0.0499 |
- |
NR，沒(méi)有達(dá)到；ORR，總體緩解率
*研究者評(píng)估
?P值是描述性的，未針對(duì)多樣性進(jìn)行調(diào)整。
Acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療組中65%的患者還在接受治療，acalabrutinib單藥組60%的患者還在治療[1]。停藥的最常見原因是不良事件和疾病進(jìn)展，因不良事件發(fā)生停藥的比例在acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組、acalabrutinib單藥組，和苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗組分別為17%、16%和14%，因疾病進(jìn)展發(fā)生停藥的比例分別為6%、10%和2%[1]。
在acalabrutinib聯(lián)合治療組，acalabrutinib和奧妥珠單抗的中位治療曝露時(shí)間分別為58.1個(gè)月和5.5個(gè)月；acalabrutinib單藥治療組治療曝露時(shí)間為58.0個(gè)月；在苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療組中苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗的治療曝露時(shí)間分別為5.5個(gè)月和5.6個(gè)月[1]。在acalabrutinib聯(lián)合治療組、acalabrutinib單藥治療組和苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯(lián)合治療組中，臨床上關(guān)注的任意級(jí)別不良事件包括出血（分別為49.4%、43.6%和11.8%）、高血壓（分別為9.6%、8.9%和3.6%）和房顫（分別為6.2%、7.3%和0.6%）[1]。觀察到的acalabrutinib治療常見不良事件（任何級(jí)別，大于或等于30%的患者）包括腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛和中性粒細(xì)胞減少[1]。
ASCEND臨床試驗(yàn)的主要療效結(jié)果摘要[3]
Acalabrutinib組中位隨訪時(shí)間46.5個(gè)月，IdR/BR組中位隨訪時(shí)間45.3個(gè)月。
有效性指標(biāo) |
Acalabrutinib單藥組 中位隨訪時(shí)間46.5個(gè)月 (N=155) |
IdR/BR組 中位隨訪時(shí)間45.3個(gè)月 (N=155) |
PFS* 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間* |
||
中位PFS，月 |
NR |
16.8 |
HR (95% CI) |
0.28 (0.20-0.38) |
- |
P值 |
<0.0001 |
- |
42個(gè)月時(shí)的估計(jì)PFS率，% |
62 |
19 |
無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間*：17p缺失或IGHV未突變的患者 |
||
中位PFS，月 |
NR（17p缺失或IGHV未突變的患者） |
13.8（17p缺失） 16.2（IGHV未突變） |
HR (95% CI) |
0.13 （0.06-0.29）（17p缺失） 0.29 （0.20-0.41）（IGHV未突變） |
-（17p缺失或IGHV未突變） |
P值 |
<0.0001 |
- |
OS 總生存期 |
||
中位OS，月 |
NR |
NR |
HR (95% CI) |
0.69 (0.46-1.04) |
- |
P值 |
0.0783 |
- |
42個(gè)月時(shí)的估計(jì)OS率，% |
78 |
65 |
ORR 總體緩解率 |
||
ORR, % (95% CI) |
83 (76-88) |
84 (77-89) |
P值 |
0.73 |
- |
INV 評(píng)估的 ORR inc. PR伴淋巴細(xì)胞增多，% |
92 |
88 |
*研究者評(píng)估
Acalabrutinib的中位治療曝露時(shí)間為44.2個(gè)月；在IdR組中idelalisib和利妥昔單抗的中位治療曝露時(shí)間分別為11.5個(gè)月和5.5個(gè)月；在BR組中苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的中位治療曝露時(shí)間分別為5.6個(gè)月和5.5個(gè)月[3]。23%的acalabrutinib組患者、67%的IdR組患者和17%的BR組患者因不良事件停止治療。在臨床關(guān)注不良事件方面，acalabrutinib組和對(duì)照組的房顫/房撲（所有級(jí)別）發(fā)生率分別為8%和3%、高血壓（所有級(jí)別）發(fā)生率分別為8%和5%、大出血（所有級(jí)別）發(fā)生率兩組均為3%，感染（大于或等于3級(jí)）發(fā)生率兩組均為29%[3]。在常見不良事件（任何級(jí)別，大于或等于15%的患者；或3級(jí)或更高級(jí)別，大于或等于5%的患者）方面，acalabrutinib治療包括中性粒細(xì)胞減少、頭痛、腹瀉和上呼吸道感染[3]。
備注
關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/u>CLL） CLL是成人中最常見的白血病類型，2019年全球新增病例超過(guò)10萬(wàn)例，2022年美國(guó)新增病例估計(jì)為20160例[2],[4]。有些CLL患者在確診時(shí)可能沒(méi)有任何癥狀，有些患者可能會(huì)出現(xiàn)癥狀，如虛弱、疲勞、體重減輕、發(fā)冷、發(fā)熱、盜汗、淋巴結(jié)腫大和腹痛[5]。
CLL患者的骨髓中很多造血干細(xì)胞會(huì)變成異常淋巴細(xì)胞，這些異常細(xì)胞很難對(duì)抗感染[6]。隨著其數(shù)量增加，健康的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的空間越來(lái)越小[6]。這可能導(dǎo)致貧血、感染和出血[6]。通過(guò)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的 B 細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)是 CLL 的基本增殖途徑之一[6]。
ELEVATE-TN
關(guān)于ELEVATE-TN試驗(yàn) ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗療法相比，acalabrutinib單獨(dú)或聯(lián)合奧妥珠單抗在初治的CLL患者中的安全性和有效性。試驗(yàn)中，535名患者被隨機(jī)（1:1:1）分為三組：第一組患者接受苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療，第二組患者接受acalabrutinib（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展）聯(lián)合奧妥珠單抗治療，第三組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展）[7]。
試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療的PFS，次要終點(diǎn)是IRC評(píng)估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib單藥治療的PFS。其他次要終點(diǎn)包括總體緩解率、至下次治療時(shí)間、OS和研究者評(píng)估的PFS[7]。中期分析后，評(píng)估僅由研究者進(jìn)行[7],[8]。
ELEVATE-TN III期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果于2019年12月在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)和展會(huì)上公布[9]。在中位隨訪28.3個(gè)月后，該試驗(yàn)在中期分析的數(shù)據(jù)截止點(diǎn)達(dá)到其主要終點(diǎn)（IRC評(píng)估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療的PFS）[8]。這些結(jié)果和之前公布的復(fù)發(fā)性或難治性CLL III期ASCEND試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持美國(guó)FDA和澳大利亞治療商品管理局批準(zhǔn)acalabrutinib用于治療成人CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL），以及歐洲藥物管理局（EMA）和加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)acalabrutinib用于治療CLL。
關(guān)于ASCEND試驗(yàn)
ASCEND（ACE-CL-309）是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估acalabrutinib對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者的療效[10]。
試驗(yàn)中，310名患者被隨機(jī)（1:1）分為兩個(gè)治療組：第一組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性反應(yīng)）。第二組患者接受醫(yī)生選擇的CD20單克隆抗體利妥昔單抗與PI3激酶抑制劑idelalisib聯(lián)用，或利妥昔單抗與化療藥物苯達(dá)莫司汀的聯(lián)合治療[10]。
中期分析主要研究終點(diǎn)是由IRC評(píng)估的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、IRC和研究者評(píng)估的總體緩解率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、總體生存率、患者報(bào)告的效果和下次治療的時(shí)間[10],[11]。
ASCEND是第一個(gè)在復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者中，將BTK抑制劑作為單一療法與這些聯(lián)合療法直接比較的III期臨床隨機(jī)試驗(yàn)[11]。
關(guān)于acalabrutinib
Acalabrutinib是新一代選擇性BTK抑制劑，通過(guò)與BTK共價(jià)結(jié)合抑制其活性[12],[13]。在B細(xì)胞中，BTK信號(hào)導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和粘附所需的途徑激活[13]。
Acalabrutinib在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療CLL和SLL，在歐盟和世界其他幾個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于CLL，在日本被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治CLL和SLL。目前，日本正在進(jìn)行一項(xiàng)治療初治CLL的I期研究。
在美國(guó)和其他一些國(guó)家，acalabrutinib也被批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過(guò)一次治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。美國(guó) MCL 適應(yīng)癥是根據(jù)總體緩解率加速批準(zhǔn)的。是否繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥可能取決于驗(yàn)證性研究中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。目前，acalabrutinib尚未被批準(zhǔn)在歐洲或日本治療MCL。
作為廣泛臨床開發(fā)項(xiàng)目的一部分，阿斯利康和Acerta制藥公司目前在20多個(gè)公司申辦的臨床研究中評(píng)估acalabrutinib用于治療多種B細(xì)胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤和其他血液惡性腫瘤。
關(guān)于阿斯利康在血液病領(lǐng)域的研究
阿斯利康正在推動(dòng)科學(xué)界重新定義血液疾病的治療。通過(guò)收購(gòu)Alexion公司，我們擴(kuò)大了對(duì)血液病患者的承諾，不僅在腫瘤領(lǐng)域，而且在罕見病領(lǐng)域，我們能觸及那些需求最未能被滿足的患者?；谖覀儗?duì)血液腫瘤的深刻理解，借助我們?cè)趯?shí)體瘤方面的優(yōu)勢(shì)，并利用Alexion公司在補(bǔ)體科學(xué)方面的開創(chuàng)性技術(shù)能為罕見病提供變革性藥物，我們正在追求持續(xù)不斷地開發(fā)出直接針對(duì)疾病潛在驅(qū)動(dòng)因素的新型療法。
血液病患者未被滿足的治療需求較大，我們關(guān)注這個(gè)群體，為他們提供創(chuàng)新藥物和療法來(lái)改善預(yù)后。通過(guò)來(lái)自患者、護(hù)理人員和醫(yī)生的洞察，我們的目標(biāo)是改變患有惡性、罕見和其他相關(guān)血液病患者的生活，以產(chǎn)生最有意義的影響。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義腫瘤治療，并在未來(lái)攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于腫瘤和研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫等主要疾病領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.astrazeneca.com。
聲明：這些研究中的藥品尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥物使用。
參考文獻(xiàn)
[1]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs
Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presented at: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.
[2]. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
[3]. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [abstract and poster]. American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7538.
[4]. National Cancer Institute. Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed May 2022.
[5]. American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Accessed May 2022.
[6]. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed May 2022.
[7]. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Accessed May 2022.
[8]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
[9]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Oral presentation at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2019; Orlando, FL.
[10]. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed May 2022.
[11]. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
[12]. CALQUENCE®(acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.14.
[13]. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
