達(dá)格列凈慢性腎臟病適應(yīng)癥在美國(guó)獲批

上海2021年5月1日 /美通社/ -- 阿斯利康宣布安達(dá)唐（通用名：達(dá)格列凈，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑）在美國(guó)正式獲批，用于治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟?。–KD）成人患者，可降低包括估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、進(jìn)展至終末期腎病（ESKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

此次獲批是基于DAPA-CKD III期試驗(yàn)的陽性結(jié)果。今年初，美國(guó)FDA授予DAPA-CKD優(yōu)先審評(píng)資格。

慢性腎臟病是腎功能進(jìn)行性下降的疾病，通常與心臟病或卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，或（到終末期）需要透析或進(jìn)行腎臟移植^[1]-[3]。預(yù)計(jì)到2040年，慢性腎臟病將成為全球第五大死亡原因^[4]。目前在美國(guó)，約有3700萬人罹患慢性腎臟病^[1]。

DAPA-CKD臨床試驗(yàn)執(zhí)行委員會(huì)聯(lián)合主席荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Hiddo L. Heerspink教授表示：“DAPA-CKD試驗(yàn)結(jié)果具有開創(chuàng)性。基于此，達(dá)格列凈成為了首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病患者的SGLT2抑制劑，而且不受該患者糖尿病狀況的影響。此次獲批是具有變革性意義的重要里程碑，為患者和醫(yī)生提供了全新而有效的治療方案來應(yīng)對(duì)這一威脅生命的衰竭性疾病。”

阿斯利康生物制藥研發(fā)部執(zhí)行副總裁Mene Pangalos表示：“此次獲批是20多年來慢性腎臟病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步。我們已證明達(dá)格列凈在三個(gè)治療領(lǐng)域療效顯著——2型糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭、以及最新的慢性腎臟病領(lǐng)域。我們很激動(dòng)，該藥物又將惠及數(shù)百萬美國(guó)患者?！?/p>

DAPA-CKD試驗(yàn)證明，針對(duì)CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，達(dá)格列凈與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療（即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）基礎(chǔ)上，可降低主要復(fù)合終點(diǎn)（包括腎功能惡化、發(fā)生終末期腎病、心血管或腎臟死亡）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)39％（p<0.0001），絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（ARR）在中位隨訪2.4年中降低5.3％。與安慰劑相比，達(dá)格列凈可顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）^[5]。

DECLARE-TIMI 58是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)心血管結(jié)局的影響。該項(xiàng)研究的探索性分析顯示，達(dá)格列凈也可能對(duì)早期慢性腎病患者有效。達(dá)格列凈不推薦用于多囊腎、正在使用或近期使用過免疫抑制治療的腎病患者。

在上述兩個(gè)臨床研究中觀察到達(dá)格列凈的安全性和耐受性與該藥物已知的安全性一致。

在美國(guó)，達(dá)格列凈已被批準(zhǔn)用于在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并確診心血管疾病或多重心血管危險(xiǎn)因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈還適用于射血分?jǐn)?shù)降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV級(jí)）成人患者（無論是否合并2型糖尿病），來降低其心血管死亡和因心力衰竭住院（hHF）風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于慢性腎臟病

慢性腎臟?。–KD）是一種嚴(yán)重疾病，患者腎功能呈進(jìn)行性下降（以eGFR降低或腎臟損害或兩者兼有為標(biāo)志，并持續(xù)三個(gè)月以上）^[3]，影響全球近8.4億人口，且很多患者未被診斷^[6]。CKD最常見病因?yàn)樘悄虿?、高血壓，以及腎小球腎炎^[7]。CKD患者并發(fā)癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加?；颊咭坏┻M(jìn)入CKD最嚴(yán)重的階段，即終末期腎?。‥SKD）后，其腎臟嚴(yán)重受損，腎功能進(jìn)行性惡化，只能通過透析或腎臟移植來維持生命^[1]，大多數(shù)慢性腎臟病患者在進(jìn)展至終末期慢性腎臟病之前，會(huì)因心血管疾病而死亡^[8]。

關(guān)于DAPA-CKD研究

DAPA-CKD是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10mg/天的效果。達(dá)格列凈在標(biāo)準(zhǔn)治療之上每天給藥一次。該研究主要復(fù)合終點(diǎn)是腎功能惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)（定義為eGFR下降≥50％，進(jìn)展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因?qū)е滤劳龅膹?fù)合終點(diǎn)）。次要終點(diǎn)包括腎臟復(fù)合終點(diǎn)首次出現(xiàn)時(shí)間（eGFR持續(xù)下降≥50％，進(jìn)展至終末期腎臟病或腎臟原因?qū)е碌乃劳觯?，心血管死亡或心力衰竭住院的?fù)合終點(diǎn)和全因死亡。該研究在21個(gè)國(guó)家開展，研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上^[9]。

關(guān)于DECLARE-TIMI 58研究

DECLARE-TIMI 58研究是一項(xiàng)由阿斯利康發(fā)起的隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估與安慰劑相比，達(dá)格列凈對(duì)具有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（包括多重心血管危險(xiǎn)因素或已確診心血管疾病）的成人2型糖尿?。═2D）患者的心血管結(jié)局，同時(shí)也評(píng)估了關(guān)鍵的腎臟探索性終點(diǎn)。該研究納入了來自33個(gè)國(guó)家、882個(gè)中心的17,000多例患者，由TIMI研究組（波士頓，美國(guó)）獨(dú)立開展，并與哈達(dá)薩希伯來大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（耶路撒冷，以色列）合作。該研究的腎臟終點(diǎn)結(jié)果已發(fā)表在《柳葉刀》上。

關(guān)于達(dá)格列凈

達(dá)格列凈是同類首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑，每日口服一次。隨著科學(xué)研究不斷發(fā)現(xiàn)心臟，腎臟和胰腺之間的潛在關(guān)系，達(dá)格列凈的研究也從對(duì)心腎獲益的影響發(fā)展到對(duì)心腎疾病的預(yù)防和器官保護(hù)。單個(gè)器官的受損可導(dǎo)致其他器官功能障礙，這也是世界范圍內(nèi)包括2型糖尿病，心力衰竭和慢性腎臟病在內(nèi)的主要死亡原因。

近十年來，達(dá)格列凈可在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上單藥和聯(lián)合用藥以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。具有里程碑意義的DECLARE-TIMI 58 III期心血管結(jié)局研究證實(shí)^[5]，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上加用達(dá)格列凈能有效降低成人2型糖尿病患者因心力衰竭住院（hHF）或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于成人射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者的SGLT2抑制劑，無論其是否合并2型糖尿病。

2020年8月，DAPA-CKD III期臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果表明，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈空前幅度降低伴或不伴T2D的慢性腎臟病患者腎衰竭和心血管或腎臟死亡的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)^[6]。在該疾病患者人群的腎臟預(yù)后試驗(yàn)中，達(dá)格列凈已成為首個(gè)顯著改善CKD患者生存期，提供器官保護(hù)的SGLT2抑制劑。

DapaCare是一項(xiàng)完備的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，旨在評(píng)估達(dá)格列凈在心血管，腎臟領(lǐng)域和器官保護(hù)的潛在獲益。該計(jì)劃包括35項(xiàng)已完成和正在進(jìn)行的IIb / III期臨床試驗(yàn)，涉及35,000多名患者，以及積累了每年超過250萬患者的使用經(jīng)驗(yàn)。目前正在進(jìn)行的DELIVER III期試驗(yàn)評(píng)估達(dá)格列凈在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者的效果。在DAPA-MI III期試驗(yàn)中，達(dá)格列凈針對(duì)不合并2型糖尿病的急性心肌梗死（MI）或心臟病發(fā)作的患者進(jìn)行研究，這是同類研究中首個(gè)嘗試基于適應(yīng)癥注冊(cè)登記的隨機(jī)對(duì)照研究。

聲明：本文提到的DAPA-CKD研究在中國(guó)尚未獲批，同時(shí)提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的適應(yīng)癥仍處于研發(fā)階段，在中國(guó)尚未獲批。阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用方法。

References